БОЛЕЗНЬ КАНАВАНА: СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ, ЛЕЧЕНИЕ - НЕЙРОПСИХОЛОГИЯ

Canavan заболевание является редким генетическим заболеванием , которое возникает из - за нервных клеток в головном мозге повреждены и не могут общаться друг с другом . Это заболевание присутствует в любом обществе и этнической группе, хотя гораздо чаще встречается у еврейского населения ашкенази и их потомков, где страдает 1 человек из 6 400-13 000. Распространенность во всем мире неизвестна.

Заболевание относится к группе лейкодистрофий. В эту категорию входят все генетические заболевания, при которых миелиновая оболочка, окружающая аксоны нейронов, повреждена, и, следовательно, между нейронами отсутствует хорошая связь.

Самая частая и в то же время самая серьезная форма этого заболевания - неонатальная или младенческая. Эта форма болезни Канавана поражает новорожденных детей или в первые годы их жизни.

Дети, страдающие этим заболеванием, не представляют никаких проблем в течение первых месяцев жизни, но они начинают цвести между 3 и 5 месяцами. Основные симптомы связаны с отставанием в развитии, когда у детей возникают двигательные проблемы, которые не позволяют им поворачиваться, поворачивать голову или сидеть без опоры.

Другие общие симптомы - мышечная слабость (гипотония), аномальное развитие головы (макроцефалия) и раздражительность. В меньшей степени у них также могут быть проблемы с приемом пищи, судороги и проблемы со сном.

Другой менее распространенной формой является болезнь Канавана, которая начинается в среднем детском или подростковом возрасте. Дети и подростки, страдающие этим заболеванием, имеют проблемы с языковым развитием и моторикой, но эти проблемы часто настолько легкие, что не идентифицируются как симптомы болезни Канавана.

Ожидаемая продолжительность жизни людей с болезнью Канавана очень неоднородна и значительно варьируется в зависимости от времени начала болезни.

Дети, страдающие неонатальной или младенческой формой, обычно живут всего несколько лет, хотя некоторые достигают подросткового возраста и очень немногие - до взрослого возраста. А у тех, кто страдает ювенильной формой, нормальная продолжительность жизни.

симптомы

Существует две хорошо дифференцированных формы болезни Канавана: неонатальное или младенческое начало и начало в среднем детском или подростковом возрасте.

Неонатальное или младенческое начало

Симптомы неонатальной или детской болезни Канавана очень серьезны, обычно не заметны до 3–50 месяцев и включают макроцефалию, потерю контроля над головой и нарушения развития. Дефицит развития становится более очевидным по мере взросления ребенка.

Наиболее серьезные симптомы связаны с проблемами моторики, поскольку дети не могут сидеть или вставать без поддержки, ходить или говорить. Когда они становятся старше, гипотония может привести к спастичности.

Хотя у них есть все эти двигательные проблемы, они могут научиться общаться в обществе, улыбаться, указывать на предметы …

Некоторые дети также страдают атрофией зрительного нерва, которая вызывает проблемы со зрением, хотя они все еще могут опознавать предметы визуально.

По мере нарастания симптомов они ухудшаются, вызывая проблемы со сном, судороги и проблемы с кормлением. Ребенок становится полностью зависимым, ему требуется помощь для выполнения любого задания.

Ожидаемая продолжительность жизни этих детей довольно коротка, большинство умирает в течение нескольких лет, хотя некоторые доживают до подросткового или взрослого возраста.

Среднее детство или юность

Болезнь Канавана с началом в среднем детском или подростковом возрасте протекает легче, чем предыдущая. Симптомы включают некоторые трудности в речевом и моторном развитии.

Хотя они обычно настолько легкие, что не идентифицируются как симптомы болезни Канавана, это заболевание обычно диагностируется после выполнения анализа мочи, поскольку одним из маркеров является высокая концентрация N-ацетил аспарагиновой кислоты (NAA , для его аббревиатуры на английском языке) в моче.

причины

Это заболевание вызвано мутацией в гене под названием ASPA. Этот ген контролирует фермент аспартоацилазу, который отвечает за разрушение молекул NAA.

Мутация гена ASPA приводит к снижению эффективности аспартоацилазы, поэтому она не разрушает достаточное количество молекул NAA, и концентрация этого вещества будет высокой. Чем раньше произойдет эта мутация, тем хуже будут ее последствия.

Хотя функционирование молекул NAA не очень хорошо изучено, похоже, что они участвуют в транспорте молекул воды через нейроны и, избыток этого вещества, предотвращает образование нового миелина и разрушает существующий. Это приводит к тому, что связи между нейронами не работают должным образом, и мозг не может нормально развиваться.

Кроме того, это заболевание может передаваться по аутосомно-рецессивному типу. Итак, если каждый член пары является носителем патогенного варианта гена ASPA и решит завести ребенка, они, вероятно,:

Ребенок болеет в 25% случаев.
В 50% случаев ребенок является носителем, но проблем не возникает.
Ребенок не является носителем даже на 25%.

Очень важно, чтобы лица, принадлежащие к группе риска, в данном случае потомки евреев-ашкенази, прошли генетический анализ, чтобы проверить, несут ли они ген ASPA, прежде чем у них появится ребенок.

лечение

Лечение зависит от формы заболевания и симптомов, которые проявляет каждый человек.

Лечение неонатальной или младенческой болезни Канавана

В настоящее время не существует лекарства от болезни Канавана, поэтому доступные методы лечения направлены на улучшение качества жизни пациента путем поддержки, питания и увлажнения, а также предотвращения и лечения инфекций.

Детям рекомендуется проходить физиотерапевтическое лечение для улучшения осанки и моторики, предотвращения и лечения контрактур и мышечных проблем, таких как пролежни. Они также могут участвовать в терапевтических и образовательных программах, чтобы улучшить свои коммуникативные навыки.

Лечение с помощью лекарств включает в себя противоэпилептических препаратов (ПЭП) , если у ребенка судороги, ацетазоламид ( ^бренд название Diamox ^® ) , чтобы уменьшить внутричерепное давление, а также ботулинический токсин инъекции (Botox ^® ) , чтобы лечить спастичность , если присутствует.

Каждые 6 месяцев необходимо проводить контрольное наблюдение, чтобы проверить, в каком состоянии находится ребенок и как он развивается.

Лечение болезни Канавана в среднем детском или подростковом возрасте

Люди, страдающие этой формой заболевания, испытывают гораздо более легкие симптомы, поэтому им обычно требуется только терапия для улучшения своего языка или специальные образовательные программы. Им не нужны лекарства.

Рекомендуется ежегодное наблюдение за состоянием ребенка.

Новые лечебные методы лечения

Эффективность других методов лечения в настоящее время изучается как на людях, так и на животных.

Исследования на людях

- Невирусный вектор

Эффективность генетической трансплантации в мозг детей с болезнью Канавана изучается с использованием невирусного вектора.

Первые результаты показывают, что этот тип трансплантата хорошо переносится детьми и вызывает некоторые биохимические, радиологические и метаболические изменения, но он бесполезен для лечения болезни, поэтому тесты все еще проводятся (Leone et al, 2000, Janson et al. по 2002 г.).

- Вектор VAAV2

McPhee et al. (2006) проводят исследование, в котором здоровый ген ASPA трансплантируется в различные места тела детей, используя AAV2 в качестве вектора. В одном из тестов, в котором участвовали 10 детей-добровольцев. У 3 из них трансплантат сработал и нейтрализовал антитела, но ни у одного из детей не улучшилось.

- Цитрат лития

Цитрат лития может снизить уровень концентрации NAA в головном мозге, поэтому Assadi et al. (2010) решили провести эксперимент, в котором они вводили цитрат лития 6 людям с болезнью Канавана в течение 60 дней.

Уровни концентрации NAA были обнаружены в базальных ганглиях и в белом веществе лобной доли, хотя клинических улучшений не обнаружено.

- триацетат глицерина

Недостаток ферментов аспартоацилазы приводит к низким уровням ацетата в мозге, поэтому Махаварао и его команда (2009) решили дать триацетат глицерина двум пациентам с болезнью Канаваля, чтобы поднять их уровень ацетата и посмотреть, повысился ли он. также уровни аспартоацилазы.

Пациенты хорошо переносили соединение, хотя клинических улучшений не наблюдалось. В настоящее время они проводят испытания с применением большего количества триацетата глицерина.

Исследования на животных

Один из способов создания моделей животных, представляющих болезнь, - создание животных-нокаутов. Этих животных, обычно мышей, генетически модифицируют, чтобы удалить или изменить ген, измененный при болезни. В этом случае модифицированный ген - это ген ASPA.

Модели на животных используются для лучшего понимания болезни, изучения ее биологической корреляции и проверки эффективности новых методов лечения.

Matalon et al. (2003) использовали мышей с нокаутом для проверки эффективности генной терапии с AAV2 в качестве вектора. Они обнаружили, что улучшения произошли в миелиновых оболочках, но только в некоторых частях, а не во всем мозге.

Команда Сурендрана в сотрудничестве с Genzyme Corporation (2004) протестировала лечение трансплантации стволовых клеток. Они обнаружили, что были произведены новые олигодендроциты, но их недостаточно для восстановления всех миелиновых оболочек.

Другая команда протестировала терапию, которая заключалась в замене неисправных ферментов аспартоциклазы на новые, которые вводили в брюшину мышей с нокаутом.

Краткосрочные результаты показали, что ферменты смогли преодолеть гематоэнцефалический барьер (достигнув своей цели) и смогли значительно снизить уровни NAA в головном мозге. Хотя эти результаты являются многообещающими, необходимо провести продольное исследование, чтобы проверить долгосрочные эффекты (Zano et al., 2011).

диагностика

Первые признаки, которые предупреждают врачей о том, что что-то не так, - это физические признаки, особенно гипотония и макроцефалия.

Обычно, если эти признаки наблюдаются, у ребенка обычно проводится нейровизуализационное исследование для выявления признаков лейкодистрофии, таких как более низкая плотность белого вещества. Примечательно, что этот тест менее эффективен у детей с болезнью Канавана, которая начинается в среднем детском или подростковом возрасте.

Как только у ребенка обнаруживается лейкодистрофия, проводятся более специфические тесты, чтобы исключить другие заболевания, в том числе:

Проверьте уровни NAA с помощью:
- Анализ мочи.
- Анализ околоплодных вод (если ребенок еще не родился).
Проверяйте активность ферментов аспартатациклазы с помощью:
- Культуры клеток кожи для проверки уровня фибробластов (хотя этот тест ненадежен).
- Уровни этого фермента в лейкоцитах и тромбоцитах.
- Амниоциты (фетальные клетки), если ребенок еще не родился.

Последним шагом для подтверждения болезни будет выполнение следующего генетического исследования:

Проверяется наличие некоторых патогенных вариантов гена ASPA (наиболее известны p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter и p.Ala305Glu).
Если присутствует только один из этих вариантов или их нет, выполняется анализ секвенирования.
Если в анализе секвенирования обнаружен только один вариант или ни один вариант, выполняется анализ дупликации и делеции.

Ссылки

Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Цитрат лития снижает избыточный внутрицеребральный N-ацетил аспартат при болезни Канавана. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
Янсон К., Макфи С., Биланюк Л., Хазелгроув Дж., Тестайути М., Фриз А., Ван Ди-джей, Шера Д., Хур П, Рупин Дж., Саслоу Е., Гольдфарб О., Гольдберг М., Лариджани Г., Шаррар В., Лиутерман Л., Лагерь А , Колодный Э., Самульски Дж., Леоне П.
Маталон, Р., и Михалс-Маталон, К. (2011). Болезнь Канавана. В: Р. Пагон, М. Адам и Х. Ардингер, GeneReviews (стр. Интернет). Сиэтл: Вашингтонский университет.
Национальный институт здоровья, NIH. (21 июня 2016 г.). Болезнь Канавана. Получено из домашнего справочника по генетике.
Зано С., Малик Р., Щуч С., Маталон Р., Виола РЭ. Модификация аспартоацилазы для потенциального использования в заместительной ферментной терапии для лечения болезни Канавана. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.

БОЛЕЗНЬ КАНАВАНА: СИМПТОМЫ, ПРИЧИНЫ, ЛЕЧЕНИЕ - НЕЙРОПСИХОЛОГИЯ - 2026