ФАКТОР ТРАНСКРИПЦИИ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ВИДЫ, ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

Фактор транскрипции является нормативным «аксессуар» белок , необходимый для транскрипции гена. Транскрипция является первым шагом в экспрессии генов и включает передачу информации, содержащейся в ДНК, в молекулу РНК, которая впоследствии обрабатывается с образованием генных продуктов.

РНК-полимераза II - это фермент, ответственный за транскрипцию большинства эукариотических генов и продуцирующий, помимо некоторых малых РНК, информационные РНК, которые позже будут транслироваться в белки. Этот фермент требует присутствия типа факторов транскрипции, известных как общие или базальные факторы транскрипции.

Тип фактора транскрипции «лейциновое замыкание» (Источник: I, Splette через Wikimedia Commons)

Однако это не единственные факторы транскрипции, существующие в природе, поскольку существуют «необщие» белки, как у эукариот, так и у прокариот и архей, которые участвуют в регуляции тканеспецифической транскрипции генов (в многоклеточные организмы) или в регуляции активности генов в ответ на различные раздражители.

Эти факторы транскрипции являются очень важными эффекторами и могут быть обнаружены практически у всех живых организмов, поскольку они представляют собой основной источник регуляции экспрессии генов.

Подробные исследования различных факторов транскрипции у разных типов живых организмов показывают, что они имеют модульную структуру, в которой конкретная область отвечает за взаимодействие с ДНК, а другие производят стимулирующие или ингибирующие эффекты.

Таким образом, факторы транскрипции участвуют в моделировании паттернов экспрессии генов, которые не имеют ничего общего с изменениями в последовательности ДНК, а связаны с эпигенетическими изменениями. Наука, которая занимается изучением этих изменений, известна как эпигенетика.

Механизм действия

Чтобы выполнять свои функции, факторы транскрипции должны быть способны специфически распознавать и связываться с определенной последовательностью ДНК, чтобы положительно или отрицательно влиять на транскрипцию этой области ДНК.

Общие факторы транскрипции, которые в основном одинаковы для транскрипции всех генов типа II у эукариот, сначала собираются в промоторной области гена, тем самым управляя позиционированием фермента полимеразы и «открытием» двойного пропеллер.

Процесс проходит в несколько последовательных шагов:

- Связывание общего фактора транскрипции TFIID с последовательностью повторов тимина (Т) и аденина (А) в гене, известном как «ТАТА-бокс»; это вызывает искажение ДНК, которое необходимо для связывания других белков с промоторной областью.

- Последующая сборка других общих факторов (TFIIB, TFIIH, TFIH, TFIIE, TFIIF и т.д.) и РНК-полимеразы II, образуя так называемый комплекс инициации транскрипции.

- Высвобождение комплекса инициации, фосфорилирование полимеразы фактором TFIIH и начало транскрипции и синтеза молекулы РНК из последовательности транскрибируемого гена.

Активация и подавление транскрипции

Как обсуждалось, «необщие» факторы транскрипции могут регулировать экспрессию генов либо положительно, либо отрицательно.

активация

Некоторые из этих белков содержат, помимо структурных ДНК-связывающих доменов, другие мотивы, известные как активационные домены, которые богаты кислотными аминокислотными остатками, остатками глутамина или пролина.

Эти активационные домены взаимодействуют с элементами комплекса общих факторов транскрипции или с соответствующими молекулами-коактиваторами, которые взаимодействуют непосредственно с комплексом. Это взаимодействие приводит либо к стимуляции сборки транскрипционного комплекса, либо к увеличению его активности.

репрессия

Большинство факторов транскрипции ингибируют транскрипцию, вмешиваясь в активность положительно действующих факторов транскрипции, блокируя их стимулирующий эффект. Они могут работать, блокируя связывание положительного фактора с ДНК или воздействуя на факторы, инактивирующие структуру хроматина.

Другие факторы ингибирования действуют путем прямого блокирования транскрипции, не блокируя действие любого активирующего фактора транскрипции; и они снижают базальный уровень транскрипции до уровня даже ниже, чем тот, который достигается в отсутствие активирующих факторов.

Подобно белкам-активаторам, репрессорные факторы действуют прямо или косвенно с базовыми или общими факторами транскрипции.

Типы

Хотя большинство факторов транскрипции классифицируются в соответствии с характеристиками или идентичностью их ДНК-связывающих доменов, есть некоторые, также классифицируемые как факторы транскрипции, которые не взаимодействуют напрямую с ДНК и известны как факторы транскрипции. «Косвенные».

Факторы прямой транскрипции

Они являются наиболее распространенными факторами транскрипции. Они имеют ДНК-связывающие домены и могут активировать или ингибировать экспрессию генов, связываясь с конкретными участками ДНК. Они отличаются друг от друга, особенно в отношении их ДНК-связывающих доменов и состояния олигомеризации.

Наиболее изученными и признанными семействами факторов этого типа являются:

Спираль-поворот-спираль (« спираль-поворот-спираль », HTH)

Это было первое семейство факторов с ДНК-связывающими доменами, которое было обнаружено, и оно присутствует во многих эукариотических и прокариотических белках. Его мотив распознавания состоит из α-спирали, спина и второй α-спирали.

Они обладают консервативными доменами глицина в области поворота, а также некоторыми гидрофобными остатками, которые помогают стабилизировать расположение двух спиралей в звене HTH.

гомеодоменовых

Он присутствует в большом количестве регуляторных белков эукариот. Первые последовательности были распознаны в онтогенетических регуляторных белках дрозофилы. Этот домен содержит мотив HTH для связывания ДНК и дополнительную α-спираль в дополнение к удлиненному N-концевому плечу.

Цинковые пальцы

Они были обнаружены в факторе транскрипции Xenopus TFIIIA и, как было показано, участвуют во многих аспектах регуляции эукариотических генов. Они обнаружены в белках, индуцированных сигналами дифференцировки и роста, в протоонкогенах и в некоторых общих факторах транскрипции.

Они характеризуются наличием серийных повторов из 30 мотивов цинковых пальцев, содержащих различные остатки цистеина и гистидина.

Стероидные рецепторы

Это семейство включает важные регуляторные белки, которые помимо домена для связывания гормонов обладают доменом связывания ДНК и обычно действуют как активаторы транскрипции.

Связывающие домены содержат 70 остатков, среди которых 8 консервативных остатков цистеина. Некоторые авторы считают, что эти факторы могли образовывать пару «цинковых пальцев», учитывая наличие двух наборов из четырех цистеинов.

Замыкание лейцином и спираль-петля-спираль (« спираль-петля-спираль» )

Эти факторы транскрипции участвуют в дифференцировке и развитии и функционируют путем образования гетеродимера. Домен замыкания лейцина наблюдается в различных эукариотических белках и характеризуется двумя субдоменами: замыканием лейцина, которое опосредует димеризацию, и основной областью связывания ДНК.

Β мотивы листов

В основном они обнаруживаются в эукариотических факторах и отличаются связыванием с ДНК антипараллельными β-листами.

Факторы косвенной транскрипции

Этот тип фактора транскрипции оказывает свое регулирующее влияние на экспрессию генов не через прямое взаимодействие с ДНК, а через белок-белковые взаимодействия с другими факторами транскрипции, которые действительно взаимодействуют с ДНК. Именно поэтому их называют «косвенными».

Первым был описан трансактиватор вируса простого герпеса (HSV), известный как VP16, который связывается с фактором Oct-1, когда клетки инфицированы этим вирусом, стимулируя транскрипцию определенного гена.

Факторы этого типа, как и те, которые действительно связываются с ДНК, могут активировать или репрессировать транскрипцию генов, поэтому их называют «коактиваторами» и «корепрессорами» соответственно.

регулирование

Эти белки можно регулировать на двух уровнях: их синтез и активность, которая зависит от различных переменных и множества ситуаций.

Регуляция синтеза

Регуляция его синтеза может быть связана с тканеспецифической экспрессией определенных факторов транскрипции. Примером этого может быть фактор MyoD, синтезируемый только в клетках скелетных мышц и необходимый для дифференцировки их недифференцированных предшественников фибробластов.

Хотя регуляция синтеза используется в основном для контроля экспрессии генов в определенных типах клеток и тканях, это не единственный способ, поскольку также регулируется синтез факторов, участвующих в индукции генов, которые участвуют в ответе. к различным раздражителям.

Регулирование деятельности

Другой регуляторный механизм для факторов транскрипции - это регуляция их активности, которая связана с активацией других ранее существовавших факторов транскрипции, которые оказывают положительное или отрицательное влияние на активность определенного фактора.

Активация этих «вторичных» факторов обычно происходит посредством различных механизмов, таких как связывание лиганда, изменения белок-белковых взаимодействий, фосфорилирование и другие.

Роли и важность

Факторы транскрипции участвуют в самых разнообразных процессах, таких как эмбриональное развитие, рост и дифференцировка, контроль клеточного цикла, адаптация к изменяющимся условиям окружающей среды, поддержание структуры синтеза белка, специфичного для клеток и тканей и т. Д.

У растений, например, они выполняют важные функции защиты и реакции на различные типы стресса. Было установлено, что остеогенез у животных контролируется факторами транскрипции, а также многими другими процессами дифференцировки различных клеточных линий.

Учитывая важность этих белков в организмах, нередко полагают, что изменения в этих регуляторных элементах вызовут серьезные патологические изменения.

В случае людей патологиями, связанными с факторами транскрипции, могут быть нарушения развития (например, из-за мутаций, вызывающих инактивацию факторов транскрипции), нарушения гормонального ответа или рак.

Ссылки

1. Альбертс, Б., Деннис, Б., Хопкин, К., Джонсон, А., Льюис, Дж., Рафф, М., … Уолтер, П. (2004). Эссенциальная клеточная биология. Абингдон: Garland Science, Taylor & Francis Group.
2. Ивафучи-дои, М., и Зарет, К.С. (2014). Пионерские факторы транскрипции в репрограммировании клеток. Гены и развитие, 28, 2679–2692.
3. Latchman, D. (1997). Факторы транскрипции: обзор. Int. J. Biochem. Cell. Биол., 29 (12), 1305-1312.
4. Latchman, DS (2007). Факторы транскрипции. Энциклопедия наук о жизни, 1–5.
5. Мари, Пи Джей (2008). Факторы транскрипции, контролирующие остеобластогенез. Архивы биохимии и биофизики, 473, 98-105.
6. Пабо К. и Зауэр RT (1992). Факторы транскрипции: структурные семейства и принципы распознавания ДНК. Annu. Rev., 61, 1053-1095.
7. Сингх, К.Б., Фоли, Р.С. и Оньяте-санчес, Л. (2002). Факторы транскрипции в защите растений и стрессовых ответах. Текущее мнение по биологии растений, 5, 430-436.