ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ (ФНП): СТРУКТУРА, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

Фактор некроза опухоли (ФНО), также известный как кахектин, представляет собой белки , естественным образом вырабатывается в фагоцитах или макрофагах тела человека и других млекопитающих животных. Это очень важный цитокин, который участвует как в нормальных физиологических процессах, так и во множестве патологических процессов организма.

Его открытие датируется немногим более 100 лет назад, когда У. Коли использовал неочищенные бактериальные экстракты для лечения опухолей у разных пациентов и обнаружил, что эти экстракты обладают способностью вызывать некроз этих опухолей, в то же время они вызвали системную воспалительную реакцию. у пациентов.

Фактор некроза опухоли мыши альфа (Источник: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) через Wikimedia Commons)

Основной «провоспалительный» стимулятор, активируемый бактериальными экстрактами, использованными Коли, был идентифицирован в 1975 году, когда было продемонстрировано, что белковый фактор в сыворотке крови пациентов, получавших лечение, вызывает лизис опухоли, от чего и произошло название этой группы белки (TNF-α).

Приблизительно 10 лет спустя, в 1984 году, был выделен и охарактеризован ген «фактора некроза опухоли», и в тот же день другой аналогичный белок был выделен и очищен в Т-лимфоцитах, который получил название «Т-альфа-лимфотоксин» ( TLα), который позже был переименован в фактор TNF-β.

В настоящее время определены многочисленные белки, сходные с первоначально описанным TNF, которые составляют семейство белков TNF (тип фактора некроза опухоли) и включают белки TNF-α, TNF-β, лиганд CD40 (CD40L ), лиганд Fas (FasL) и многие другие.

Структура

На генном уровне

Ген, кодирующий белок TNF-α, находится на хромосоме 6 (хромосома 17 у грызунов), а ген, кодирующий белок TNF-β, предшествует предыдущему в обоих случаях (у людей и грызунов). Эти два гена находятся в одной копии и имеют размер примерно 3 т.п.н.

Ввиду того, что последовательность, соответствующая промоторной области гена TNF-α, имеет несколько сайтов связывания для фактора транскрипции, известного как «ядерный фактор каппа B» (NF-κB), многие авторы считают, что его экспрессия зависит от этого. фактор.

С другой стороны, промоторная область гена TNF-β имеет связывающую последовательность для другого белка, известного как «группа высокой мобильности 1» (HMG-1).

На уровне белка

Были описаны две формы фактора некроза опухоли-альфа: одна связана с мембраной (mTNF-α), а другая - всегда растворима (sTNF-α). С другой стороны, фактор некроза опухоли бета существует только в растворимой форме (sTNF-β).

У человека мембранная форма TNF-α состоит из полипептида, состоящего из чуть более 150 аминокислотных остатков, которые связаны с «лидерной» последовательностью из 76 дополнительных аминокислот. Он имеет кажущуюся молекулярную массу около 26 кДа.

Транслокация этого белка к мембране происходит во время его синтеза, и эта форма «превращается» в растворимую форму (17 кДа) ферментом, известным как «фермент, превращающий TNF-α», способным превращать mTNF-α в sTNF. -α.

Механизм действия

Белки, принадлежащие к группе фактора некроза опухолей (TNF), выполняют свои функции в основном благодаря их ассоциации со специфическими рецепторами в клетках человеческого тела и других животных.

Существует два типа рецепторов для белков TNF на плазматических мембранах большинства клеток организма, за исключением эритроцитов: рецепторы типа I (TNFR-55) и рецепторы типа II (TNFR-75).

Оба типа рецепторов имеют структурную гомологию в отношении внеклеточного сайта связывания белков TNF, а также связываются с ними с эквивалентной аффинностью. Следовательно, они различаются внутриклеточными сигнальными путями, которые они активируют после того, как происходит процесс связывания лиганд-рецептор.

Гибель или выживание клеток, опосредованные белками TNF. Путь апоптоза показан в левой части графика, а путь «выживания» - справа (Источник: Масмудур М. Рахман, Грант Макфадден / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) через Wikimedia Commons )

Взаимодействие лиганд-рецептор TNF с любым из его рецепторов способствует связыванию трех рецепторов с растворимым тримером TNF-α (тримеризация рецептора), и это взаимодействие запускает клеточные ответы, даже если занято только 10% рецепторов. ,

Переход в приемники типа I

Связывание лиганд-рецептор с рецепторами типа I служит «платформой для рекрутирования» других сигнальных белков в цитозольные домены рецепторов (внутренняя часть). Среди этих белков первым «прибыл» белок TRADD или белок с доменом смерти, связанный с рецептором TNFR-1 (белок домена смерти, связанный с TNFR-1).

Сигнальный путь TNFR1. Пунктирные серые линии представляют несколько шагов.

Впоследствии задействуются три дополнительных медиатора: белок 1, взаимодействующий с рецептором (RIP1), белок Fas-ассоциированного домена смерти (FADD) и фактор 2, связанный с рецептором TNF (TRAF2, TNF-рецептор-связанный фактор 2).

Рецепторы типа II

Когда TNF связывается с рецепторами типа II, это приводит к прямому привлечению белка TRAF2, который, в свою очередь, рекрутирует белок TRAF1. Эти белки активируют белковые пути MAPK (митоген-активируемую протеинкиназу), что очень важно с точки зрения внутриклеточной передачи сигналов у эукариот.

Многие из сигнальных путей, которые активируются после связывания факторов TNF с их рецепторами, также связаны с активацией конкретных факторов транскрипции, которые запускают общие ответы, которые были описаны как биологические «эффекты» белков TNF. ,

функция

Белок TNF-α продуцируется в основном макрофагами иммунной системы, а белок TNF-β продуцируется Т-лимфоцитами. Однако было показано, что другие клетки в организме также производят эти факторы, хотя и в меньшей степени.

Фактор некроза опухоли широко изучался на предмет его влияния на нормальные физиологические процессы, а также при острых и хронических воспалительных патологических процессах, аутоиммунных заболеваниях и воспалительных процессах, связанных с различными типами рака.

Эти белки связаны с быстрой потерей веса у пациентов с острыми бактериальными инфекциями, раком и септическим «шоком».

Для фактора некроза опухоли описаны три различных биологических активности:

- цитотоксичность в отношении опухолевых клеток

- подавление липопротеинлипазы адипоцитов (ЛПЛ) и

- снижение потенциала покоя мембраны миоцитов (мышечных клеток).

Мембранная форма TNF-α способствует цитотоксичности и участвует в паракринной активности TNF в определенных тканях.

Когда воспринимается стимул, такой как бактериальный эндотоксин, эта форма протеолитически расщепляется на более короткий полипептид (17 кДа), который может нековалентно связываться с тремя другими равными полипептидами и образовывать колоколообразный тример, соответствующий более короткой форме. активный TNF в сыворотке и других жидкостях организма.

Помимо своих биологических функций, белки TNF также могут способствовать активации и миграции лимфоцитов и лейкоцитов, а также способствовать пролиферации, дифференцировке и апоптозу клеток.

Ингибиторы

Многие лечащие врачи прописывают ингибиторы белка TNF пациентам с аутоиммунными заболеваниями (терапия против TNF). Эти вещества включают: инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, голимумаб и цертолизумаб пегол.

Наиболее распространенная форма использования - подкожные инъекции в бедра или живот, и даже практикуется прямая венозная инфузия. Несмотря на то, насколько некоторые из этих веществ могут помочь определенным пациентам, их употребление вызывает некоторые побочные эффекты, включая повышенный риск заражения инфекциями, такими как туберкулез или другими грибковыми инфекциями.

Немедикаментозные «природные» ингибиторы

Некоторые «разрезанные» фрагменты мембранных рецепторов белков TNF (тип I и тип II), также известные как TNF-связывающие белки (TNF-BPs, белки, связывающие фактор некроза опухоли), были обнаружены в моче пациенты, страдающие от рака, СПИДа или сепсиса.

В некоторых случаях эти фрагменты подавляют или нейтрализуют активность белков TNF, поскольку они предотвращают взаимодействие лиганд-рецептор.

Другие «естественные» ингибиторы белков TNF были обнаружены в некоторых растительных продуктах, полученных из куркумы и граната, хотя исследования по этому поводу все еще проводятся.

Ссылки

1. Бауд, В., и Карин, М. (2001). Передача сигнала фактором некроза опухоли и его родственниками. Тенденции в клеточной биологии, 11 (9), 372-377.
2. Чу, WM (2013). Фактор некроза опухоли. Письма о раке, 328 (2), 222-225.
3. Каллиолий Г.Д., Ивашкив Л.Б. (2016). Биология TNF, патогенетические механизмы и новые терапевтические стратегии. Nature Reviews Rheumatology, 12 (1), 49.
4. Лис, К., Кузавинска, О., и Балковец-Искра, Э. (2014). Ингибиторы фактора некроза опухолей - уровень знаний. Архив медицинской науки: АМН, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Фактор некроза опухоли: плейотропный цитокин и терапевтическая мишень. Ежегодный обзор медицины, 45 (1), 491-503.
6. Ву Х. и Химовиц С.Г. (2010). Структура и функция фактора некроза опухоли (TNF) на поверхности клетки. В Справочнике клеточной сигнализации (стр. 265-275). Академическая пресса.