СФИНГОЛИПИДЫ: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФУНКЦИИ, ГРУППЫ, СИНТЕЗ - БИОЛОГИЯ - 2024

В сфинголипидах являются одним из трех основных семейств липидов в биологических мембранах. Подобно глицерофосфолипидам и стеринам, они представляют собой амфипатические молекулы с гидрофильной полярной областью и гидрофобной аполярной областью.

Впервые они были описаны в 1884 году Иоганном Л. В. Тудичумом, который описал три сфинголипида (сфингомиелин, цереброзиды и церебросульфатид), которые принадлежат к трем известным классам: фосфоэсфинголипиды, нейтральные и кислые гликосфинголипиды.

Алехандро Порто, через Wikimedia Commons

В отличие от глицерофосфолипидов, сфинголипиды не построены на молекуле глицерин-3-фосфата в качестве основной цепи, а представляют собой соединения, производные от сфингозина, аминоспирта с длинной углеводородной цепью, связанной амидной связью.

С точки зрения сложности и разнообразия известно по крайней мере 5 различных типов оснований сфинголипидов у млекопитающих. Эти основания могут быть объединены более чем 20 различными типами жирных кислот с различной длиной и степенью насыщения, в дополнение к множеству возможных вариаций полярных групп.

Биологические мембраны содержат около 20% сфинголипидов. Они выполняют различные важные функции в клетках, от структурных до сигнальных трансдукций и контроля различных процессов клеточной коммуникации.

Распределение этих молекул варьируется в зависимости от функции органеллы, в которой они находятся, но обычно концентрация сфинголипидов намного выше во внешнем монослое плазматической мембраны, чем во внутреннем монослое и других компартментах.

В организме человека существует не менее 60 видов сфинголипидов. Многие из них являются важными компонентами мембран нервных клеток, в то время как другие играют важные структурные роли или участвуют, среди прочего, в передаче сигналов, распознавании, дифференцировке клеток, патогенезе, запрограммированной гибели клеток.

E structura

Общая структура сфинголипидов. LHcheM, из Wikimedia Commons

Все сфинголипиды происходят из L-серина, который конденсируется с длинноцепочечной жирной кислотой с образованием сфингоидного основания, также известного как длинноцепочечное основание (LCB).

Наиболее распространенными основаниями являются сфинганин и сфингозин, которые отличаются друг от друга только наличием транс-двойной связи между атомами углерода 4 и 5 жирной кислоты сфингозина.

1, 2 и 3 атомы углерода сфингозина структурно аналогичны атомам углерода глицерина глицерофосфолипидов. Когда жирная кислота присоединяется к углероду 2 сфингозина через амидные связи, образуется церамид, молекула которого очень похожа на диацилглицерин и представляет собой простейший сфинголипид.

Длинноцепочечные жирные кислоты, составляющие гидрофобные области этих липидов, могут быть очень разнообразными. Длина варьируется от 14 до 22 атомов углерода, которые могут иметь разную степень насыщения, обычно от 4 до 5 атомов углерода.

В положениях 4 или 6 они могут иметь гидроксильные группы и двойные связи в других положениях или даже разветвления, такие как метильные группы.

характеристики

Цепи жирных кислот, связанные амидными связями с церамидами, обычно являются насыщенными и имеют тенденцию быть длиннее, чем в глицерофосфолипидах, что, по-видимому, имеет решающее значение для их биологической активности.

Отличительной особенностью скелета сфинголипидов является то, что они могут иметь чистый положительный заряд при нейтральном pH, что редко встречается среди липидных молекул.

Однако pK a аминогруппы низкое по сравнению с простым амином, между 7 и 8, так что часть молекулы не заряжается при физиологическом pH, что может объяснить «свободное» движение этих групп между двухслойные.

Традиционная классификация сфинголипидов возникает из-за множества модификаций, которым может подвергаться молекула церамида, особенно в отношении замещений полярных головных групп.

Характеристики

Сфинголипиды необходимы для животных, растений и грибов, а также для некоторых прокариотических организмов и вирусов.

-Структурные функции

Сфинголипиды модулируют физические свойства мембран, включая их текучесть, толщину и кривизну. Регулирование этих свойств также дает им прямое влияние на пространственную организацию мембранных белков.

В липидных «плотах»

В биологических мембранах могут быть обнаружены динамические микродомены с меньшей текучестью, состоящие из молекул холестерина и сфинголипидов, называемых липидными рафтами.

Эти структуры встречаются в природе и тесно связаны с интегральными белками, рецепторами клеточной поверхности и сигнальными белками, переносчиками и другими белками с якорями гликозилфосфатидилинозитола (GPI).

-Сигнальные функции

Они выполняют функции сигнальных молекул, которые действуют как вторичные посредники или как секретируемые лиганды для рецепторов клеточной поверхности.

В качестве вторичных мессенджеров они могут участвовать в регуляции гомеостаза кальция, роста клеток, туморогенеза и подавления апоптоза. Более того, активность многих интегральных и периферических мембранных белков зависит от их ассоциации со сфинголипидами.

Многие взаимодействия между клетками и клеткой с окружающей средой зависят от воздействия различных полярных групп сфинголипидов на внешнюю поверхность плазматической мембраны.

Связывание гликосфинголипидов и лектинов имеет решающее значение для ассоциации миелина с аксонами, адгезии нейтрофилов к эндотелию и т. Д.

Побочные продукты вашего метаболизма

Наиболее важными сигнальными сфинголипидами являются длинноцепочечные основания или сфингозины и церамиды, а также их фосфорилированные производные, такие как сфингозин-1-фосфат.

Продукты метаболизма многих сфинголипидов активируют или ингибируют множественные нижестоящие мишени (протеинкиназы, фосфопротеинфосфатазы и другие), которые контролируют сложное клеточное поведение, такое как рост, дифференцировка и апоптоз.

-Как рецепторы в мембране

Некоторые патогены используют гликосфинголипиды в качестве рецепторов, чтобы опосредовать их проникновение в клетки-хозяева или доставлять им факторы вирулентности.

Было показано, что сфинголипиды участвуют во многих клеточных событиях, таких как секреция, эндоцитоз, хемотаксис, нейротрансмиссия, ангиогенез и воспаление.

Они также участвуют в перемещении через мембрану, таким образом влияя на интернализацию рецепторов, упорядочивание, движение и слияние секреторных пузырьков в ответ на различные стимулы.

Группы сфинголипидов

Существует три подкласса сфинголипидов, все производные от церамидов и отличающиеся друг от друга полярными группами, а именно: сфингомиелины, гликолипиды и ганглиозиды.

сфингомиелины

Sphingomilein. Черный: сфингозин. Красный: фосфохолин. Синий: жирная кислота.

Они содержат фосфохолин или фосфоэтаноламин в качестве полярной головной группы, поэтому они классифицируются как фосфолипиды вместе с глицерофосфолипидами. Они напоминают, конечно, фосфатидилхолины по трехмерной структуре и общим свойствам, поскольку на их полярных головках нет заряда.

Они присутствуют в плазматических мембранах клеток животных и особенно много в миелине, оболочке, которая окружает и изолирует аксоны некоторых нейронов.

Нейтральные гликолипиды или гликосфинголипиды (бесплатно)

гликолипиду Wpcrosson, из Wikimedia Commons

Они находятся в основном на внешней стороне плазматической мембраны и имеют один или несколько сахаров в качестве полярной головной группы, присоединенной непосредственно к гидроксилу углерода 1 церамидной части. В них нет фосфатных групп. Поскольку при pH 7 они не имеют заряда, их называют нейтральными гликолипидами.

Цереброзиды имеют единственную молекулу сахара, прикрепленную к церамиду. Те, которые содержат галактозу, находятся в плазматических мембранах клеток не нервной ткани. Глобозиды представляют собой гликосфинголипиды с двумя или более сахарами, обычно D-глюкозой, D-галактозой или N-ацетил-D-галактозамином.

Кислые ганглиозиды или гликосфинголипиды

Структура ганглиозида GM1

Это самые сложные сфинголипиды. У них есть олигосахариды в качестве полярной головной группы и один или несколько концевых остатков N-ацетилмурамовой кислоты, также называемой сиаловой кислотой. Сиаловая кислота придает ганглиозидам отрицательный заряд при pH 7, что отличает их от нейтральных гликосфинголипидов.

Номенклатура этого класса сфинголипидов зависит от количества остатков сиаловой кислоты, присутствующих в олигосахаридной части полярной головки.

Синтез

Молекула с длинноцепочечным основанием или сфингозин синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме (ER), и добавление полярной группы к головке этих липидов происходит позже в комплексе Гольджи. У млекопитающих некоторый синтез сфинголипидов также может происходить в митохондриях.

После завершения своего синтеза в комплексе Гольджи сфинголипиды транспортируются в другие клеточные компартменты посредством механизмов, опосредованных пузырьками.

Биосинтез сфинголипидов состоит из трех основных этапов: синтез длинноцепочечных оснований, биосинтез церамидов путем объединения жирной кислоты через амидную связь и, наконец, образование сложных сфинголипидов через объединения полярных групп на углероде 1 основания сфингоида.

В дополнение к синтезу de novo сфинголипиды также могут быть образованы за счет оборота или рециркуляции длинноцепочечных оснований и церамидов, которые могут подпитывать пул сфинголипидов.

Синтез керамидного скелета

Биосинтез церамида, основы сфинголипидов, начинается с декарбоксилатной конденсации молекулы пальмитоил-КоА и L-серина. Реакция катализируется гетеродимерной серинпальмитоилтрансферазой (SPT), зависимой от пиридоксальфосфата, и продукт представляет собой 3-кетодигидросфингозин.

Этот фермент ингибируется β-галоген-L-аланинами и L-циклосеринами. У дрожжей он кодируется двумя генами, а у млекопитающих есть три гена этого фермента. Активный центр расположен на цитоплазматической стороне эндоплазматического ретикулума.

Роль этого первого фермента сохраняется у всех изученных организмов. Однако есть некоторые различия между таксонами, которые связаны с субклеточным расположением фермента: у бактерий - цитоплазматический, у дрожжей, растений и животных - в эндоплазматическом ретикулуме.

3-кетосфинганин впоследствии восстанавливается НАДФН-зависимой 3-кетосфинганинредуктазой с образованием сфинганина. Дигидроцерамидсинтаза (сфинганин-N-ацилтрансфераза) затем ацетилирует сфинганин с образованием дигидроцерамида. Затем церамид образуется дигидроцерамид-десатуразой / редуктазой, которая вставляет двойную транс-связь в положения 4-5.

У млекопитающих существует множество изоформ церамидсинтаз, каждая из которых связывает определенную цепь жирных кислот с основаниями с длинной цепью. Следовательно, церамидсинтазы и другие ферменты, элонгазы, являются основным источником разнообразия жирных кислот в сфинголипидах.

Специфическое образование сфинголипидов

Сфингомиелин синтезируется путем переноса фосфохолина с фосфатидилхолина на церамид с высвобождением диацилглицерина. Реакция связывает сигнальные пути сфинголипидов и глицерофосфолипидов.

Фосфоэтаноламин церамид синтезируется из фосфатидилэтаноламина и церамида в реакции, аналогичной реакции синтеза сфингомиелина, и после образования он может быть метилирован до сфингомиелина. Инозитолфосфатцерамиды образуются путем переэтерификации из фосфатидилинозитола.

Гликосфинголипиды модифицируются главным образом в комплексе Гольджи, где специфические ферменты гликозилтрансферазы участвуют в присоединении олигосахаридных цепей в гидрофильной области церамидного скелета.

метаболизм

Разложение сфинголипидов осуществляется ферментами глюкогидролазами и сфингомиелиназами, которые отвечают за удаление модификаций полярных групп. С другой стороны, церамидазы регенерируют длинноцепочечные основания из керамидов.

Ганглиозиды разлагаются набором лизосомальных ферментов, которые катализируют поэтапное удаление сахарных единиц с образованием церамида.

Другой путь деградации состоит из интернализации сфинголипидов в эндоцитарных везикулах, которые отправляются обратно на плазматическую мембрану или транспортируются в лизосомы, где они расщепляются специфическими кислотными гидролазами.

Не все основания с длинной цепью рециркулируются, эндоплазматический ретикулум имеет путь для их конечной деградации. Этот механизм деградации состоит из фосфорилирования вместо ацилирования LCB, что приводит к появлению сигнальных молекул, которые могут быть растворимыми субстратами для ферментов лиазы, которые расщепляют LCB-фосфат с образованием ацилоальдегидов и фосфоэтаноламина.

регулирование

Метаболизм этих липидов регулируется на разных уровнях, одним из них является уровень ферментов, ответственных за синтез, их посттрансляционные модификации и их аллостерические механизмы.

Некоторые регуляторные механизмы являются клеточно-специфическими: либо для управления моментом развития клеток, в котором они производятся, либо в ответ на определенные сигналы.

Ссылки

1. Бартке, Н., и Ханнун, Ю. (2009). Биоактивные сфинголипиды: метаболизм и функции. Журнал исследований липидов, 50, 19.
2. Бреслоу, ДК (2013). Гомеостаз сфинголипидов в эндоплазматическом ретикулуме и за его пределами. Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии, 5 (4), a013326.
3. Футерман, А. Х., и Ханнун, Ю. А. (2004). Сложная жизнь простых сфинголипидов. EMBO Reports, 5 (8), 777-782.
4. Харрисон, Пи Джей, Данн, Т., и Кампопиано, ди-джей (2018). Биосинтез сфинголипидов у человека и микробов. Отчеты о натуральном продукте, 35 (9), 921–954.
5. Лахири, С., & Футерман, АХ (2007). Метаболизм и функция сфинголипидов и гликосфинголипидов. Клеточные и молекулярные науки о жизни, 64 (17), 2270–2284.
6. Лодиш, Х., Берк, А., Кайзер, Калифорния, Кригер, М., Бретчер, А., Плоег, Х., Мартин, К. (2003). Молекулярная клеточная биология (5-е изд.). Фриман, WH & Company.
7. Лаки, М. (2008). Структурная биология мембран: с биохимическими и биофизическими основами. Издательство Кембриджского университета. Получено с www.cambridge.org/9780521856553
8. Меррилл, АХ (2011). Пути метаболизма сфинголипидов и гликосфинголипидов в эпоху сфинголипидомики. Химические обзоры, 111 (10), 6387-6422.
9. Нельсон, Д. Л., и Кокс, М. М. (2009). Принципы биохимии Ленингера. Omega Editions (5-е изд.).
10. Вэнс, Дж. Э., и Вэнс, Делавэр (2008). Биохимия липидов, липопротеинов и мембран. В новой всеобъемлющей биохимии, том 36 (4-е изд.). Elsevier.