КЕТОГЕНЕЗ: ТИПЫ ТЕЛОСЛОЖЕНИЯ, СИНТЕЗ И РАСПАД - БИОЛОГИЯ - 2025

Кетогенез это процесс , с помощью которого получается ацетоуксусной, β-оксибутират и ацетон, которые вместе называются кетоновые тела. Этот сложный и тонко регулируемый механизм происходит в митохондриях за счет катаболизма жирных кислот.

Получение кетоновых тел происходит, когда организм подвергается длительным периодам голодания. Хотя эти метаболиты в основном синтезируются в клетках печени, они обнаруживаются как важный источник энергии в различных тканях, таких как скелетные мышцы, а также в тканях сердца и мозга.

Источник: Sav vas

Β-гидроксибутират и ацетоацетат - это метаболиты, используемые в качестве субстратов в сердечной мышце и коре почек. В мозгу кетоновые тела становятся важными источниками энергии, когда организм исчерпывает запасы глюкозы.

Общие характеристики

Кетогенез считается очень важной физиологической функцией или метаболическим путем. Как правило, этот механизм имеет место в печени, хотя было показано, что он может осуществляться и в других тканях, способных метаболизировать жирные кислоты.

Образование кетоновых тел является основным метаболическим производным ацетил-КоА. Этот метаболит получается в результате метаболического пути, известного как β-окисление, которое представляет собой разложение жирных кислот.

Доступность глюкозы в тканях, где происходит β-окисление, определяет метаболическую судьбу ацетил-КоА. В определенных ситуациях окисленные жирные кислоты почти полностью направляются на синтез кетоновых тел.

Типы и свойства кетоновых тел

Основное кетоновое тело - ацетоацетат или ацетоуксусная кислота, синтезируемая в основном в клетках печени. Другие молекулы, составляющие кетоновые тела, происходят из ацетоацетата.

Восстановление ацетоуксусной кислоты приводит к образованию D-β-гидроксибутирата, второго кетонового тела. Ацетон - это соединение, которое трудно разлагать, и которое образуется в результате спонтанной реакции декарбоксилирования ацетоацетата (поэтому не требуется вмешательство какого-либо фермента), когда он присутствует в крови в высоких концентрациях.

Обозначение кетоновых тел было условным, поскольку, строго говоря, β-гидроксибутират не выполняет кетоновую функцию. Эти три молекулы растворимы в воде, что облегчает их перенос в крови. Его основная функция - обеспечивать энергией определенные ткани, такие как скелетные и сердечные мышцы.

Ферменты, участвующие в образовании кетоновых тел, находятся в основном в клетках печени и почек, что объясняет, почему эти два места являются основными продуцентами этих метаболитов. Его синтез происходит исключительно и исключительно в митохондриальном матриксе клеток.

Как только эти молекулы синтезируются, они попадают в кровоток, попадая в ткани, которые в них нуждаются, где они разлагаются до ацетил-КоА.

Синтез кетоновых тел

Условия для кетогенеза

Метаболическая судьба ацетил-КоА в результате β-окисления зависит от метаболических потребностей организма. Он окисляется до CO ₂ и H ₂ O через цикл лимонной кислоты или синтез жирных кислот, если метаболизм липидов и углеводов в организме стабилен.

Когда организму требуется образование углеводов, оксалоацетат используется для производства глюкозы (глюконеогенез) вместо запуска цикла лимонной кислоты. Как уже упоминалось, это происходит, когда организм не может получить глюкозу в таких случаях, как длительное голодание или наличие диабета.

Благодаря этому ацетил-КоА, образующийся в результате окисления жирных кислот, используется для производства кетоновых тел.

Механизм

Процесс кетогенеза начинается с продуктов β-окисления: ацетил-КоА или ацетил-КоА. Когда субстратом является ацетил-КоА, первая стадия состоит из конденсации двух молекул, реакции, катализируемой ацетил-КоА трансферазой, с образованием ацетил-КоА.

Ацетил-КоА конденсируется с третьим ацетил-КоА под действием ГМГ-КоА-синтазы с образованием ГМГ-КоА (β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА). ГМГ-КоА разлагается до ацетоацетата и ацетил-КоА под действием лиазы ГМГ-КоА. Таким образом получается первое кетоновое тело.

Ацетоацетат восстанавливается до β-гидроксибутирата под действием β-гидроксибутиратдегидрогеназы. Эта реакция зависит от НАДН.

Основным ацетоацетатным кетонным телом является β-кетокислота, которая подвергается неферментативному декарбоксилированию. Этот процесс прост и производит ацетон и CO _2.

Таким образом, эта серия реакций дает кетоновые тела. Они, будучи растворимы в воде, могут легко транспортироваться через кровоток без необходимости прикрепляться к структуре альбумина, как в случае жирных кислот, которые нерастворимы в водной среде.

Β-окисление и кетогенез связаны

Метаболизм жирных кислот производит субстраты для кетогенеза, поэтому эти два пути функционально связаны.

Ацетоацетил-КоА является ингибитором метаболизма жирных кислот, так как он останавливает активность ацил-КоА-дегидрогеназы, которая является первым ферментом β-окисления. Кроме того, он также оказывает ингибирование ацетил-КоА-трансферазы и HMG-CoA-синтазы.

Фермент HMG-CoA-синтаза, подчиненный CPT-I (фермент, участвующий в производстве ацилкарнитина при β-окислении), играет важную регулирующую роль в образовании жирных кислот.

Регулирование β-окисления и его влияние на кетогенез

Питание организмов регулирует сложный набор гормональных сигналов. Углеводы, аминокислоты и липиды, потребляемые с пищей, откладываются в форме триацилглицеринов в жировой ткани. Инсулин, анаболический гормон, участвует в синтезе липидов и образовании триацилглицеринов.

На митохондриальном уровне β-окисление контролируется проникновением и участием некоторых субстратов в митохондриях. Фермент CPT I синтезирует ацилкарнитин из цитозольного ацил-КоА.

Когда организм получает пищу, Ацетил-КоА карбоксилаза активируется, и цитрат увеличивает уровни CPT I, в то время как его фосфорилирование (реакция, зависящая от циклического АМФ) снижается.

Это вызывает накопление малонил-КоА, который стимулирует синтез жирных кислот и блокирует их окисление, предотвращая образование бесполезного цикла.

В случае голодания активность карбоксилазы очень низкая, поскольку уровни фермента CPT I были снижены, а также он фосфорилировался, активируя и способствуя окислению липидов, что впоследствии позволит образовывать кетоновые тела посредством ацетил-КоА.

деградация

Кетоновые тела диффундируют из клеток, в которых они были синтезированы, и транспортируются в периферические ткани кровотоком. В этих тканях они могут окисляться через цикл трикарбоновых кислот.

В периферических тканях β-гидроксибутират окисляется до ацетоацетата. Затем присутствующий ацетоацетат активируется под действием фермента 3-кетоацил-КоА трансферазы.

Сукцинил-КоА действует как донор КоА, превращаясь в сукцинат. Активация ацетоацетата происходит для предотвращения превращения сукцинил-КоА в сукцинат в цикле лимонной кислоты с сопряженным синтезом ГТФ под действием сукцинил-КоА-синтазы.

Образующийся ацетоацетил-КоА подвергается тиолитическому распаду с образованием двух молекул ацетил-КоА, которые включаются в цикл трикарбоновых кислот, более известный как цикл Кребса.

В клетках печени отсутствует 3-кетоацил-КоА трансфераза, что препятствует активации этого метаболита в этих клетках. Таким образом, гарантируется, что кетоновые тела не окисляются в клетках, где они были произведены, но что они могут быть перенесены в ткани, где требуется их активность.

Медицинское значение кетоновых тел

В организме человека высокая концентрация кетоновых тел в крови может вызывать особые состояния, называемые ацидозом и кетонемией.

Производство этих метаболитов соответствует катаболизму жирных кислот и углеводов. Одной из наиболее частых причин патологического кетогенного состояния является высокая концентрация фрагментов уксусного дикарбоната, которые не разлагаются путем окисления трикарбоновой кислоты.

Как следствие, наблюдается повышение уровня кетоновых тел в крови от 2 до 4 мг / 100 N и их присутствие в моче. Это приводит к нарушению промежуточного метаболизма этих метаболитов.

Определенные дефекты нейрогландулярных факторов гипофиза, регулирующие деградацию и синтез кетоновых тел, наряду с нарушениями метаболизма углеводородов, являются причиной состояния гиперкетонемии.

Сахарный диабет и накопление кетоновых тел

Сахарный диабет (тип 1) - это эндокринное заболевание, вызывающее повышенную выработку кетоновых тел. Неадекватное производство инсулина нарушает транспорт глюкозы в мышцы, печень и жировую ткань, таким образом, она накапливается в крови.

В отсутствие глюкозы клетки начинают процесс глюконеогенеза и расщепления жиров и белков, чтобы восстановить свой метаболизм. Как следствие, концентрация оксалоацетата снижается, а окисление липидов увеличивается.

Затем происходит накопление ацетил-КоА, который в отсутствие оксалоацетата не может идти по пути лимонной кислоты, вызывая, таким образом, высокую продукцию кетоновых тел, характерную для этого заболевания.

Накопление ацетона определяется по его присутствию в моче и дыхании людей с этим заболеванием и фактически является одним из симптомов, указывающих на проявление этого заболевания.

Ссылки

1. Бласкес Ортис, К. (2004). Кетогенез в астроцитах: характеристика, регуляция и возможная цитопротекторная роль (докторская диссертация, Мадридский университет Комплутенсе, Служба публикаций).
2. Девлин, TM (1992). Учебник биохимии: с клиническими соотношениями.
3. Гаррет, Р. Х. и Гришем, К. М. (2008). Биохимия. Томсон Брукс / Коул.
4. МакГарри, Дж. Д., Маннаертс, Г. П. и Фостер, Д. В. (1977). Возможная роль малонил-КоА в регуляции окисления жирных кислот печени и кетогенеза. Журнал клинических исследований, 60 (1), 265-270.
5. Мело, В., Руис, В.М., и Куамаци, О. (2007). Биохимия обменных процессов. Реверте.
6. Нельсон, Д.Л., Ленингер, А.Л., и Кокс, М.М. (2008). Принципы биохимии Ленингера. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, и другие, CM (2000). Основы метаболической биохимии. Редакция Tébar.
8. Воет, Д. и Воет, Дж. Г. (2006). Биохимия. Panamerican Medical Ed.