АНАФИЛЛОТОКСИНЫ: ВИДЫ, ФУНКЦИИ И РЕЦЕПТОРЫ - БИОЛОГИЯ - 2025

В anaphylatoxins представляют собой пептидные фрагменты с низкой молекулярной массой генерируются путем активации системы комплемента. Они очень гидрофильны, со структурой альфа-спирали, соединенной 3 дисульфидными мостиками.

Они протеолитически активируются расщеплением в определенном месте с образованием фрагментов a и b. Эти пептиды связываются со специфическими рецепторами, экспрессируемыми на поверхности клеток, и усиливают различные воспалительные реакции, действуя как активаторы клеток.

Белок анафиллотоксин C5a. Авторы: Джавахар Сваминатан и сотрудники MSD Европейского института биоинформатики, из Wikimedia Commons.

Его эффекторные функции включают хемотаксис, высвобождение медиаторов воспаления и активацию гранулоцитов, тучных клеток и макрофагов. Недавно было также показано, что анафилатоксины образуются локально в тканях из-за присутствия патогенов.

Типы

Анафиллотоксины включают пептиды C3a, C5a и C4a. Это низкомолекулярные фрагменты расщепления (~ 10 кДа) α-цепи компонентов комплемента C3, C4 и C5, соответственно, которые высвобождаются во время активации комплемента.

Однако следует отметить, что для C4a было показано только то, что он связывается со своим рецептором с низким сродством, и для него не было идентифицировано никакого специфического рецептора.

Со своей стороны, C5a является наиболее мощным из этих пептидов, то есть он способствует воспалению и является сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов, макрофагов и моноцитов.

Хотя низшие позвоночные обладают системами комплемента, которые, как полагают, функционируют аналогично таковым у млекопитающих, рецепторы анафилатоксина ранее не были охарактеризованы ни у каких позвоночных, не являющихся млекопитающими.

Характеристики

Анафиллотоксины образуются в результате ферментативного расщепления в ходе активации комплемента классическим, лектиновым или альтернативным путем.

В каскаде активации комплемента отщепление C3 или C5 конвертазами C3 или C5 приводит к образованию большого фрагмента, C3b или C5b, и небольшого пептидного фрагмента, C3a или C5a.

C3b и C5b продолжают каскад активации комплемента на микробной или клеточной поверхности, в то время как C3a и C5a высвобождаются в жидкой фазе, чтобы действовать как анафилатоксины, которые опосредуют различные биологические действия.

Они увеличивают проницаемость сосудов, стимулируя сокращения гладких мышц и вызывая высвобождение гистамина из тучных клеток и секреторных гранул из гранулоцитов и макрофагов.

Кроме того, C5a, один из наиболее эффективных пептидов, является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов и других лейкоцитов.

Свойства хемоаттрактанта еще не приписаны C4a, тогда как свойства C3a, по-видимому, нацелены в основном на эозинофилы, тучные клетки и гемопоэтические стволовые клетки, сокращение гладких мышц, повышенную проницаемость кровеносных капилляров и даже анафилактический шок.

Краткое изложение пути активации каскада комплемента. Автор Perhelion, из Wikimedia Commons.
,

Связь C5a и C3a с патогенезом

Хотя воспаление, опосредованное C5a и C3a, играет важную роль в контроле за инфекцией, ряд клинических исследований показал, что они также связаны с патогенезом различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, таких как сепсис, системная красная волчанка (СКВ). , потеря беременности, синдром антифосфолипидных антител (APS), ишемия и астма.

Таким образом, было высказано предположение, что атака рецепторов C5a и C3a и / или лигандов может уменьшить нежелательные воспалительные реакции, а также повреждение тканей при определенных патологических состояниях. C5a и C3a могут быть эффективными терапевтическими мишенями.

Приемники

В общем, анафилатоксины проявляют большую часть биологической активности через связывание трех родственных рецепторов, то есть; рецептор C3a, рецептор C5a и рецептор C5a-подобный, C5L2.

У людей были идентифицированы три типа трансмембранных рецепторов, которые опосредуют действие анафилатоксинов: C3aR, который специфически связывается с C3a; C5aR, который связывается с C5a; и C5L2, для которого все три анафилатоксина могут быть лигандами.

Первые два рецептора связаны с регуляторными G-белками, в то время как рецептор C5L2, как было показано, неправильно связан с G-белками сигнальными путями.

Распределение этих рецепторов не ограничивается лейкоцитами. Они также экспрессируются во многих немиелоидных типах клеток, включая гепатоциты, эпителиальные клетки легких, эндотелиальные клетки, астроциты мозга и микроглиальные клетки.

В этих типах клеток они могут опосредовать участие анафилатоксинов в различных сосудистых, легочных, регенеративных и дегенеративных неврологических состояниях.

Если анафилатоксины не связываются со своими рецепторами, они быстро перевариваются карбоксипептидазами плазмы, которые удаляют С-концевой остаток аргинина из каждого пептида.

Производные аргинина неактивны или имеют активность от 10 до 1000 раз ниже, чем нативные пептиды.

Системы комплемента у низших позвоночных

Низшие позвоночные животные, такие как рептилии, земноводные и рыбы, обладают системами комплемента, которые во многих отношениях считаются функционально подобными таковым у млекопитающих.

У некоторых из этих животных были продемонстрированы опосредованные комплементом защитные иммунные реакции, такие как цитолиз и опсонизация.

Недавно было показано, что C3a оболочки Ciona Кишечник обладает хемотаксической активностью в отношении оболочки гемоцитов, что позволяет предположить наличие рецептора C3aR у этих животных.

Протохордовые, со своей стороны, могут не иметь C4a и C5a, поэтому считается, что классический путь активации комплемента, который производит C4a, и литический путь, который генерирует C5a, отсутствуют у этих животных.

Тем не менее, гнатохозяева обладают всеми известными путями активации комплемента, а молекулы C3, C4 и C5 были идентифицированы у нескольких видов рыб. Интересно, что у рыб есть несколько изоформ нескольких компонентов комплемента, включая C3, C2 / Bf, C4 и C5.

Хотя для изоформ C3 были предложены разные функции, еще предстоит установить, существуют ли разные рецепторы для этих изоформ.

Ссылки

1. От Янга. Anaphylatoxins. Справочник по биологически активным пептидам. Pp.625-630 http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-385095-9.00085-3
2. Дженнаро Р., Симоник Т., Негри А., Моттола С., Секки С., Ронки С., Ромео Д. Фрагмент C5a бычьего комплемента. Очистка, биоанализы, аминокислотные последовательности и другие структурные исследования. Европейский журнал биохимии. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Чемпион Голландии, Lambris JD. Функциональный рецептор анафилатоксина C5a у костистых видов. Журнал иммунологии. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Роль анафилатоксинов в здоровье и болезнях. Молекулярная иммунология. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Огата РТ, Роза PA, Zepf NE. Последовательность гена компонента комплемента мыши С4. Журнал биологической химии. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Роль анафилатоксинов C3a и C5a в регулировании врожденных и адаптивных иммунных ответов. Мишени для лекарств от воспаления и аллергии. 2009; 8 (3): 236-246.