БАРБИТУРАТЫ: ХАРАКТЕРИСТИКА, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТЫ - ARTE - 2025

В барбитуратах представляют собой группу лекарственных средств , полученных из барбитуровой кислоты. Эти препараты действуют на центральную нервную систему как седативные средства и способны вызывать широкий спектр церебральных эффектов.

Действие барбитуратов на центральную нервную систему может вызывать от легкой седации до полной анестезии. Вызванный эффект во многом зависит от дозы употребляемого препарата.

Хотя основное действие барбитуратов - седативный эффект, эти препараты также используются в качестве анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств, поскольку они способны оказывать такие эффекты на уровне мозга.

Точно так же барбитураты обладают обезболивающим действием на организм, хотя такие эффекты обычно слабые и не очень постоянные, поэтому они обычно не используются в целях терапевтической анестезии.

В настоящее время ведутся серьезные споры о роли барбитуратов как психотерапевтических препаратов. Эти вещества обладают высоким потенциалом привыкания, как физического, так и психологического, и вызывают большое количество побочных эффектов.

Фактически, в последние годы барбитураты были вытеснены бензодиазепинами при лечении таких состояний, как тревога и бессонница, поскольку последние являются более безопасными препаратами с более высокими показателями эффективности.

история

Барбитураты - это семейство лекарств, которые происходят из барбитуровой кислоты, вещества, которое было впервые синтезировано в 1864 году немецким химиком Адольфом фон Байером.

Синтез барбитуровой кислоты осуществлялся посредством комбинации мочевины (продукт, полученный из отходов животноводства) и малоновой кислоты (кислота, полученная из яблок). Через смесь этих двух веществ была получена кислота, которую Байер и его сотрудники назвали барбитуровой кислотой.

Молекула барбитуровой кислоты. Источник: Arrowsmaster

По своему происхождению барбитуровая кислота не была фармакологически активным веществом, поэтому ее не использовали в качестве лекарственного средства. Однако после его появления большое количество химиков занялось исследованием самых разнообразных производных барбитуровой кислоты.

Первоначально не было обнаружено терапевтического значения производных барбитуровой кислоты, пока в 1903 году два немецких химика, Эмиль Фишер и Йозеф фон Меринг, не обнаружили у этого вещества седативные свойства. С этого момента вещество стало продаваться под названием Веронал.

В настоящее время барбитураты продаются через пентотал, который используется для индукции анестезии, и под названием фенобарбитал в качестве противосудорожного препарата.

Однако оба препарата в настоящее время вышли из употребления из-за сильной зависимости, вызываемой их потреблением, и ограниченного диапазона положительных эффектов, которые оказывают барбитураты.

Механизм действия барбитуратов

Барбитураты - это жирорастворимые вещества, которые легко растворяются в жирах тела. При введении в организм вещество попадает в кровоток.

Барбитураты, являясь психоактивным веществом, перемещаются с кровью в области мозга. Они легко преодолевают гематоэнцефалический барьер и попадают в определенные области мозга.

На уровне мозга барбитураты обладают множественным действием на свою целевую клетку, то есть на нейроны.

Действия по ГАМК

Во-первых, барбитураты отличаются тем, что связываются с гамма-амино-рецептором (ГАМК), основным тормозным нейромедиатором в головном мозге. При взаимодействии с этими рецепторами барбитураты производят приток кальция, который гиперполяризует нейрон и блокирует нервный импульс.

В этом смысле барбитураты действуют как неспецифические депрессанты центральной нервной системы, оказывая эффекты как на пресинаптическом, так и на постсинаптическом уровнях.

В настоящее время сайт специфического связывания барбитуратов с рецептором ГАМК не известен. Однако известно, что он отличается от бензодиазепинов.

Флуамеченил, конкурентный антагонист бензодиазепинов, не обладает антагонистической активностью в отношении барбитуратов. Этот факт показывает, что оба вещества имеют разные точки связывания.

С другой стороны, радиологические исследования, в которых ГАМК и меченные барбитуратом бензодиазепины вводятся вместе, показали, что последние увеличивают связывание с рецептором ГАМК.

Это последнее наблюдение важно, когда дело доходит до обоснования значительного увеличения токсичности, когда потребление барбитуратов сочетается с другими психоактивными веществами.

Действие на глутамат

Барбитураты также влияют на работу глутамата; они связываются с глутаметергическими рецепторами AMPA, NMDA и каинатными рецепторами.

Роль глутамата на уровне мозга антагонистична роли ГАМК. То есть, вместо того, чтобы тормозить, он возбуждает работу центральной нервной системы.

В этом случае барбитураты действуют избирательно как антагонисты AMPA и каинатных рецепторов, поэтому они также действуют как депрессивные вещества, снижая возбудимость глутамата.

Структурная формула L-глутамата. Источник: Jü

Управляемые напряжением натриевые каналы способствуют деполяризации нейрона для генерации электрических импульсов. Фактически, некоторые исследования показывают, что активность барбитуратов связана с этими каналами, вызывая сокращения, намного превышающие те, которые считаются терапевтическими.

Наконец, следует отметить, что барбитураты влияют на потенциал-управляемые калиевые каналы, которые влияют на реполяризацию нейрона. В этом смысле было замечено, что некоторые барбитураты ингибируют каналы при очень высоких концентрациях, что вызывает возбуждение нейрона.

Этот фактор, связанный с активностью барбитуратов, может объяснить сильнейший судорожный эффект, вызываемый некоторыми из этих препаратов, например, метогекситалом.

Эффекты править

Барбитураты обладают различными фармакологическими действиями. Из-за различных механизмов действия эти вещества не осуществляют единую деятельность на уровне мозга.

Противоэпилептические препараты

С одной стороны, барбитураты являются противоэпилептическими препаратами благодаря их противосудорожному действию, которое, похоже, не отражает неспецифической депрессии, которую они вызывают в центральной нервной системе.

Седативные средства или анксиолитики

С другой стороны, хотя барбитураты не обладают анальгетической активностью, они все же приводят к образованию веществ, которые можно использовать как седативные или анксиолитические средства. Хотя для лечения тревоги они были заменены бензодиазепинами, поскольку они более безопасны и эффективны.

В этом смысле барбитураты - это препараты, которые в настоящее время показаны для лечения острых припадков, вызванных эпилепсией, холерой, эклампсией, менингитом, столбняком и токсическими реакциями на местные анестетики и стрихнин.

Однако терапевтическая пригодность барбитуратов для лечения острых припадков не распространяется на все препараты этого типа, при этом фенобарбитал является единственным рекомендованным барбитуратом.

другие

С другой стороны, следует отметить, что барбитураты сегодня используются для лечения инсультов и в качестве противосудорожного препарата у новорожденных, поскольку они являются эффективными лекарствами в таких случаях.

Фактически, в отличие от того, что происходит с лечением тревожных расстройств, когда бензодиазепины оставили барбитураты из строя, фенобарбитал является препаратом первого выбора среди неонатологов для противосудорожных целей, отодвигая бензодиазепины на второе место.

Токсичность барбитуратов

Оценка ущерба в результате употребления наркотиков. Источник: Натт, Дэвид, Лесли Кинг, Уильям Солсбери, Колин Блейкмор

Барбитураты - это препараты, которые могут быть токсичными по разным причинам. Основные из них:

Принимаемая доза

Основной токсический фактор барбитуратов заключается в количестве потребляемого.

Например, при использовании бутабарбитала доза в плазме 2-3 г / мл вызывает седативный эффект, доза в плазме 25 вызывает сонливость, а концентрация более 30 г / мл может вызывать кому.

Однако чрезмерные дозы любого типа барбитуратов вызывают у потребителя кому и смерть.

Фармакокинетика

Барбитураты - это хорошо растворимые в жирах препараты, что может вызывать накопление этого вещества в жировой ткани. Это может быть источником токсичности при мобилизации этих резервов.

Механизм действия

С токсикологической точки зрения барбитураты вызывают нейротоксичность из-за увеличения притока кальция в нейрон.

Барбитураты могут действовать на митохондрии нейронов, вызывая торможение, которое может привести к снижению синтеза АТФ.

взаимодействие

Наконец, барбитураты являются индукторами ферментов, поэтому они являются лекарствами, которые увеличивают метаболизм лекарств, таких как некоторые гормональные антагонисты, антиритмические средства, антибиотики, антикоагулянты, кумаринз, антидепрессанты, антипсихотики, иммунодепрессанты, кортикостероиды и эстрогены.

Барбитураты против бензодиазепинов

С появлением бензодиазепинов ситуация с барбитуратами как средствами фармакотерапии радикально изменилась.

Фактически, до того, как бензодиазепины появились в качестве анксиолитических препаратов, барбитураты были основными лекарствами для лечения тревожности и расстройств сна.

Однако побочные эффекты, зависимость и опасность, связанная с потреблением барбитуратов, побудили исследовать новые фармакологические варианты лечения этих типов состояний.

В этом смысле бензодиазепины в настоящее время являются гораздо более безопасными, более эффективными и адекватными лекарствами для лечения тревожных расстройств. Аналогичным образом, бензодиазепины в настоящее время чаще используются для лечения нарушений сна.

Основные различия между двумя препаратами заключаются в следующем:

Механизм действия

Механизм действия барбитуратов характеризуется их связыванием с рецепторами ГАМК, увеличивая проникновение внутриклеточного хлора, а также действием на глутамат, снижая его активность.

Этот факт вызывает седативный эффект, эйфорию и другие расстройства настроения. Кроме того, неспецифическое угнетающее действие, вызываемое барбитуратами, вызывает угнетение дыхания, и, если потребляются высокие дозы, это может вызвать сердечно-сосудистую депрессию и смерть.

Механизм действия бензодиазепинов характеризуется специфическим связыванием с рецепторами ГАМК, созданием контролируемого притока хлора в нейрон и гиперполяризацией или ингибированием нейронов.

Использование бензодиазепинов в терапевтических дозах также подавляет нейроны посредством неизвестных механизмов, не связанных с действием ГАМК. Основное действие этих веществ - седативный эффект и расслабление скелетных мышц.

Точно так же передозировка бензодиазепинов оказывает незначительное ингибирующее действие на центральную нервную систему, что приводит к созданию более безопасных лекарств.

Показания к применению

В настоящее время барбитураты показаны только для лечения некоторых типов эпилептических припадков и в качестве противосудорожных препаратов у новорожденных.

Бензодиазепины - это препараты, указанные для лечения тревоги и возбуждения, психосоматических заболеваний и алкогольного делирия. Кроме того, они используются как миорелаксанты, противосудорожные и седативные препараты.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, вызванные употреблением барбитуратов, обычно обширны и серьезны. Эти препараты часто вызывают головокружение, потерю сознания, дизартрию, атаксию, парадоксальную стимуляцию из-за растормаживания поведения и угнетение нервной системы, дыхательной функции и сердечно-сосудистой системы.

Напротив, побочные эффекты бензодиазепинов более ограничены и легки. Эти препараты могут вызывать головокружение, потерю сознания, атаксию, расторможенность поведения и дерматит.

Терпимость и зависимость

Употребление барбитуратов легко вызывает толерантность и зависимость. Это означает, что организму все чаще требуются более высокие дозы для достижения желаемых эффектов и, следовательно, требуется потребление вещества для правильного функционирования (зависимость).

Картина зависимости от барбитуратов аналогична картине хронического алкоголизма. Когда человек, зависимый от барбитуратов, подавляет потребление, он обычно испытывает абстинентный синдром, характеризующийся припадками, гипертермией и бредом.

С другой стороны, бензодиазепины вызывают зависимость только в том случае, если они потребляются хронически и в высоких дозах. Как и в случае с барбитуратами, отмена бензодиазепинов может вызвать синдром отмены, подобный таковому при хроническом алкоголизме.

Лекарственные взаимодействия

Барбитураты взаимодействуют с более чем 40 лекарствами из-за ферментативных изменений, которые они производят в печени. Напротив, бензодиазепины обладают суммарным эффектом только с алкоголем.

Ссылки

1. Асано Т., Огасавара Н. Хлорид-зависимая стимуляция связывания ГАМК и бензодиазепиновых рецепторов барбитуратами. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Чанг, Сук Гю .; Гамильтон, Эндрю Д. (1988). «Молекулярное распознавание биологически интересных субстратов: синтез искусственного рецептора барбитуратов с использованием шести водородных связей». Журнал Американского химического общества. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (февраль 1965 г.). «Гипералгезическое действие барбитуратов на мышей». Британский журнал фармакологии и химиотерапии. 24 (1): 170–177.
4. Неврология для детей - Барбитураты ». Архивировано 16 июня 2008 г. Проверено 2 июня 2008 г.
5. Vesce DG Nicholls WH Soine S. Duan et. К. М. Андерсону, Б. А. Норквисту. Барбитураты вызывают деполяризацию митохондрий и потенцируют эксайтотоксическую гибель нейронов. журнал нейробиологии, ноябрь 2002 г .; 22 (21): 9203-9209.
6. Тейхберг В.И., Таль Н., Голдберг О. и Луини А. (1984) Барбитураты, спирты и возбуждающая нейротрансмиссия ЦНС: специфические эффекты на рецепторы каината и квисквалата. Brain Res., 291, 285-292.