ХИНОЛОНЫ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ - ЛЕКАРСТВО - 2026

В хинолонах представляют собой группа синтетических фармацевтических агентов с бактериостатическим и бактерицидными свойствами широко используется в лечении инфекций , как в человеческом и ветеринарной медицине. Это препарат, полностью синтезированный в лабораторных условиях.

Это отличает его от классических антибиотиков, таких как пенициллин, где вся молекула (пенициллин) или значительная ее часть (полусинтетические пенициллины) вырабатываются живым существом (в случае пенициллина - грибком). Хинолоны используются с 1960-х годов и развивались на протяжении десятилетий.

В рамках этой эволюции были внесены изменения в его молекулярную структуру, увеличив его эффективность, увеличив его эффективность и расширив спектр действия.

Хинолоны были разделены на несколько «поколений», каждое из которых отличается от предыдущего незначительными изменениями в их структуре, но с большим влиянием на их клиническое применение.

Механизм действия

Хинолоны оказывают бактерицидное действие, препятствуя дупликации ДНК в бактериальных клетках.

Для того, чтобы бактерии были жизнеспособными, необходима постоянная дупликация ДНК, обеспечивающая размножение бактерий. Точно так же важно, чтобы цепи ДНК разделялись почти постоянно, чтобы обеспечить транскрипцию РНК и, следовательно, синтез различных соединений, необходимых для жизни бактерии.

В отличие от эукариотических клеток у высших организмов, где ДНК развивается реже, в бактериальных клетках это постоянно происходящий процесс; следовательно, вмешиваясь в механизмы, регулирующие этот процесс, можно прекратить жизнеспособность клеток.

Для этого хинолоны взаимодействуют с двумя фундаментальными ферментами репликации ДНК: топоизомеразой II и топоизомеразой IV.

Ингибирование топоизомеразы II

В процессе репликации ДНК ее двойная спиральная структура раскручивается на сегменты. Это вызывает образование «суперспиралей» за пределами области разделения молекулы.

Нормальное действие топоизомеразы II состоит в том, чтобы «разрезать» обе нити ДНК в точке формирования положительной суперспирали, в свою очередь, вводя сегменты ДНК с отрицательной суперспиралью, чтобы снять напряжение в молекулярной цепи и помочь ей сохранить свою топологию. нормальный.

В том месте, где вводятся нити с отрицательным скручиванием, действует лигаза, которая способна соединять оба конца разрезанной цепи посредством АТФ-зависимого механизма.

Именно в этой части процесса хинолоны проявляют свой механизм действия. Хинолон располагается между ДНК и лигазным доменом топоизомеразы II, устанавливая молекулярные связи с обеими структурами, которые буквально «блокируют» фермент, предотвращая повторное соединение ДНК.

Фрагментация цепи ДНК

При этом нить ДНК, которая должна быть непрерывной, чтобы клетка была жизнеспособной, начинает фрагментировать, делая невозможными репликацию клетки, транскрипцию ДНК и синтез соединений клеткой, что в конечном итоге приводит к их лизису (разрушению).

Связывание с топоизомеразой II является основным механизмом действия хинолонов против грамотрицательных бактерий.

Однако введение химических модификаций в самые последние поколения этого препарата позволило разработать молекулы, обладающие активностью против грамположительных бактерий, хотя в этих случаях механизм действия основан на ингибировании топоизомеразы IV.

Ингибирование топоизомеразы IV

Подобно топоизомеразе II, топоизомераза IV способна разделять и разрезать двойную спираль ДНК, но в этом случае не вводятся сегменты с отрицательной раной.

Топоизомераза IV жизненно важна для бактерий, отрицательных для дупликации клеток, поскольку ДНК «дочерних бактерий» остается прикрепленной к ДНК «материнских бактерий», являясь функцией топоизомеразы IV по разделению обеих цепей в точной точке, чтобы позволить что обе клетки (родительская и дочерняя) имеют две точно такие же копии ДНК.

С другой стороны, топоизомераза IV также помогает устранить суперспирали, вызванные разделением цепей ДНК, хотя и без введения цепей с отрицательными витками.

Вмешиваясь в действие этого фермента, хинолоны не только подавляют дупликацию бактерий, но и приводят к гибели бактерий, в которых накапливается длинная цепь нефункциональной ДНК, что делает невозможным выполнение ею своих жизненных процессов.

Это особенно полезно против грамположительных бактерий; Таким образом, была проделана интенсивная работа по разработке молекулы, способной вмешиваться в действие этого фермента, что было достигнуто в хинолонах третьего и четвертого поколений.

Классификация хинолонов

Хинолоны делятся на две большие группы: нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

Первая группа также известна как хинолоны первого поколения и имеет химическую структуру, родственную налидиксовой кислоте, которая является типовой молекулой этого класса. Из всех хинолонов у этих хинолонов самый ограниченный спектр действия. В настоящее время их назначают редко.

Во второй группе находятся все хинолоны, которые имеют атом фтора в положении 6 или 7 хинолинового кольца. По своему развитию они делятся на хинолоны второго, третьего и четвертого поколения.

Хинолоны второго поколения имеют более широкий спектр, чем хинолоны первого поколения, но по-прежнему ограничиваются грамотрицательными бактериями.

Со своей стороны, хинолоны третьего и четвертого поколения были разработаны так, чтобы также оказывать влияние на грамположительные микробы, поэтому они имеют более широкий спектр, чем их предшественники.

Вот список хинолонов, которые принадлежат к каждой из групп. В верхней части списка находится типичный антибиотик каждого класса, то есть наиболее известный, используемый и прописанный. В остальных позициях указаны наименее известные молекулы группы.

Хинолоны первого поколения

- Налидиксовая кислота.

- Оксолиновая кислота.

- Пипемидовая кислота.

- Циноксацин.

Хинолоны первого поколения в настоящее время используются только в качестве мочевых антисептиков, поскольку их сывороточные концентрации не достигают бактерицидных уровней; следовательно, они играют важную роль в предотвращении инфекций мочевыводящих путей, особенно когда на них должны выполняться инструментальные процедуры.

Хинолоны второго поколения

- Ципрофлоксацин (возможно, наиболее широко используемый хинолон, особенно при лечении инфекций мочевыводящих путей).

- Офлоксацин.

Ципрофлоксацин и офлаксин - два основных представителя хинолонов второго поколения с бактерицидным эффектом как в мочевыводящих путях, так и в системной области.

Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин также входят в эту группу, хотя они используются реже, поскольку их действие в основном ограничено мочевыводящими путями.

Помимо активности против грамотрицательных бактерий, хинолоны второго поколения также действуют против некоторых Enterobacteriaceae, стафилококков и, в некоторой степени, Pseudomonas aeruginosa.

Хинолоны третьего поколения

- Левофлоксацин (известен как один из первых хинолонов с действием против стрептококков и официально показан при респираторных инфекциях).

- Балофлоксацин.

- Темафлоксацин.

- Паксуфлоксацин.

В этой группе антибиотиков предпочтение отдавалось активности против грамположительных, в некоторой степени жертвуя активностью против грамотрицательных.

Хинолоны четвертого поколения

Типичным антибиотиком этой группы является моксифлоксацин, который был разработан с целью объединить в одном лекарстве классическую антиграмм-отрицательную активность фторхинолонов первого и второго поколения с антиграммположительной активностью третьего поколения.

Вместе с моксифлоксацином в рамках этой группы были разработаны гатифлоксацин, клинафлоксацин и прулифлоксацин; Все это антибиотики широкого спектра действия с системной активностью в отношении грамотрицательных, грамположительных (стрептококки, стафилококки), атипичных бактерий (хламидии, микоплазмы) и даже P. aeruginosa.

Ссылки

1. Хупер, округ Колумбия (1995). Хинолоновый механизм действия. Наркотики, 49 (2), 10-15.
2. Гоц, Т. Д., и Брайти, К. Э. (1996). Антибактериальные препараты фторхинолона: SAR, механизм действия, резистентность и клинические аспекты. Обзоры медицинских исследований, 16 (5), 433-486.
3. Ёсида, Х., Накамура, М., Богаки, М., Ито, Х., Кодзима, Т., Хаттори, Х., и Накамура, С. (1993). Механизм действия хинолонов против ДНК-гиразы Escherichia coli. Противомикробные препараты и химиотерапия, 37 (4), 839-845.
4. Кинг, Д.Е., Мэлоун, Р., и Лилли, С.Х. (2000). Новая классификация и обновление хинолоновых антибиотиков. Американский семейный врач, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Классификация и взаимосвязь структура-активность фторхинолонов. Наркотики, 49 (2), 16-28.
6. Андриоле, VT (2005). Хинолоны: прошлое, настоящее и будущее. Клинические инфекционные болезни, 41 (Приложение_2), С113-С119.
7. Фунг-Томц, Дж. К., Минасян, Б., Колек, Б., Хучко, Э., Алексунес, Л., Стикл, Т.,… и Боннер, Д. П. (2000). Антибактериальный спектр нового де-фтор (6) хинолона, BMS-284756. Антимикробные агенты и химиотерапия, 44 (12), 3351-3356.