ПРОСТАГЛАНДИНЫ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, ФУНКЦИИ, ИНГИБИТОРЫ - БИОЛОГИЯ - 2025

Эти простагландины являются гормоном - как производство веществ и местного действие, чрезвычайно короткой жизнь, состоящее из полиненасыщенных жирных кислот и кислорода, с широким диапазоном мощных физиологических эффектов. Их вырабатывает большинство эукариот и почти все органы и типы клеток.

Простагландины (сокращенно PG) обязаны своим названием тому факту, что они были впервые выделены из простаты овцы. Они являются членами семейства незаменимых жирных кислот, называемых эйкозаноидами, ссылаясь на их свойство иметь 20 атомов углерода (греческий корень «эйкоси», используемый для образования этого термина, означает двадцать).

Источник: Кальверо.

Несмотря на свою многофункциональность, все простагландины имеют одинаковую базовую молекулярную структуру. Они получены из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, является производным фосфолипидов клеточных мембран.

При необходимости они высвобождаются, используются и разлагаются до неактивных соединений, и все это без миграции из тканей, в которых они синтезируются.

Простагландины отличаются от гормонов тем, что: 1) не вырабатываются специализированными железами; и 2) не хранить и не транспортировать далеко от места его синтеза. Последний факт связан с тем, что они разлагаются за несколько секунд. Однако их иногда называют аутокоидами или тканевыми гормонами.

История

В 1930 г. R. Kurzrok и CC Lieb сообщили, что эндометрий матки человека ритмично сокращается и расслабляется при контакте со спермой. В 1935 году США фон Эйлер сообщил, что этот тип сокращения был вызван действием неизвестного до сих пор типа ненасыщенного липида, который он назвал простагландином.

В 1957 г. S. Bergström и J. Sjövall впервые сообщили о синтезе из арахидоновой кислоты и выделении в ее кристаллической форме простагандина (PGF _2α ). В 1960 году эти авторы сообщили об очистке второго простагландина (PGE ₂ ).

Между 1962 и 1966 годами команды С. Бергстрёма (в сотрудничестве с Б. Самуэльссоном) и Д. А. ван Дорпа сообщили о синтезе PGE ₂ из арахидоновой кислоты и выяснении кристаллических структур PGF _2α и PGE _2. .

Эти открытия позволили синтезировать простагландины в достаточном количестве для проведения фармакологических исследований. В 1971 году JR Vane сообщил, что аспирин и нестероидные противовоспалительные средства подавляют синтез простагландинов.

За свои исследования простагландинов С. фон Эйлер в 1970 г. и С. Бергстрём, Б. Самуэльссон и Р. Вейн в 1982 г. получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии.

Структура

Простагландины получают из гипотетического липида, называемого простановой кислотой, с 20 атомами углерода, из которых номера с 8 по 12 образуют циклопентановое кольцо, а с номерами от 1 до 7 и от 12 до 20 - соответствующие цепи. параллельные (называемые R1 и R2), которые начинаются с указанного кольца.

Существует 16 или более простагландинов, в основном обозначаемых аббревиатурой PG, к которой добавлена ​​третья буква (A - I), обозначающая заместители циклопентанового кольца, и нижний индекс, состоящий из числа, обозначающего количество связей. удваивается в R1 и R2, а иногда также символом, обозначающим другие конструктивные детали.

Заместители в циклопентановом кольце могут быть, например: A = α, β-ненасыщенные кетоны (PGA); E = β-гидроксикетоны (PGE); F = 1,3-диолы (PGF). PGA - PGI - это основные группы простагландинов.

В случае PGF ₂ аббревиатура указывает на то, что это простагландин группы F с двумя двойными связями в R1 и R2. В случае PGF _α , α указывает, что группа ОН углерода 9 находится на той же стороне циклопентанового кольца, что и R1, тогда как в случае PGF _β β указывает на противоположное.

Синтез

Синтез простагландинов увеличивается в ответ на раздражители, разрушающие клеточные мембраны, такие как химические раздражители, инфекции или механические травмы. Медиаторы воспаления, такие как цитокины и комплемент, запускают этот процесс.

Гидролиз фосфолипазой А ₂ вызывает превращение фосфолипидов в клеточной мембране в арахидоновую кислоту, предшественник большинства эйкозаноидов. Катализ циклооксигеназами (ферментами COX), также называемыми простагландин-H-синтетазами, превращает арахидоновую кислоту в PGH ₂ .

Клетки человека продуцируют две изоформы циклооксигеназ, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Они обладают 60% гомологией на уровне аминокислот и похожи по трехмерной структуре, однако они кодируются генами из разных хромосом.

СОХ-1 и СОХ-2 катализируют две стадии реакции: 1) образование циклопентанового кольца и присоединение двух молекул O ₂ с образованием PGG ₂ ; 2) превращение гидропероксидной группы в группу ОН с образованием PGH ₂ . Под действием других ферментов PGH ₂ превращается в другие простагландины.

Несмотря на то, что они катализируют одни и те же стадии реакции, различия в расположении клеток, экспрессии, регуляции и потребностях в субстрате между СОХ-1 и СОХ-2 определяют, что каждый из них инициирует синтез структурно и функционально различных простагландинов.

Характеристики

Поскольку спектр их механизмов действия и физиологических эффектов очень широк, трудно составить исчерпывающий и подробный список функций простагландинов.

В общем, эти функции можно классифицировать на основе двух задействованных ферментов ЦОГ (недавно стало известно о существовании третьего фермента ЦОГ).

ЦОГ-1 способствует постоянному синтезу простагландинов, необходимых для ежедневного гомеостаза организма, которые регулируют кровоток, сокращение и расслабление мышц пищеварительной и дыхательной систем, температуру, разрастание слизистой оболочки желудка и кишечника, функция тромбоцитов и антитромбообразование.

ЦОГ-2 способствует кратковременному синтезу простагландинов, необходимых для возможных физиологических процессов или для лечения заболеваний или травматических повреждений, которые модулируют воспаление, лихорадку, боль, рубцевание, адаптацию к нагрузке на почки, отложение губчатой ​​кости , овуляция, плацентация, сокращения матки и роды.

Приемники

Для выполнения своих разнообразных функций простагландины должны связываться со специфическими рецепторами (поверхностными белками, с которыми они связываются) на клетках-мишенях. Механизм действия простагландинов, возможно, меньше зависит от их молекулярной структуры, чем от этих рецепторов.

Рецепторы простагландина есть во всех тканях тела. Хотя эти рецепторы имеют общие структурные особенности, они проявляют специфичность в отношении основных групп простагландинов.

Например, PGE ₂ связывается с рецепторами DP, EP _1, EP ₂ , EP ₃ и EP ₄ ; PGI ₂ связывается с IP-приемником; PGF _{2 α} связывается с рецептором FP; TXA ₂ связывается с рецептором TP.

Простагландины и эти рецепторы работают вместе с группой регуляторных молекул, называемых G-белками, способных посылать сигналы через клеточные мембраны, что называется трансдукцией.

Благодаря сложному молекулярному механизму G-белки действуют как переключатели, которые можно включать или выключать.

Воспаление

Четыре классических симптома воспаления - это отек, покраснение, высокая температура и боль. Воспаление - это реакция иммунной системы на механическую травму, химические вещества, ожоги, инфекции и различные патологии. Это адаптация, которая обычно позволяет тканям заживать и восстанавливать физиологическое равновесие.

Стойкое воспаление может быть связано с развитием поражения тканей и органов, артрита, рака, а также аутоиммунных, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Три простагланда, а именно PGE ₂ , PGI ₂ и PGD ₂ , играют фундаментальную роль в развитии и продолжительности воспаления.

PGE ₂ представляет собой простагландин, наиболее распространенный и функционально разнообразный. Это представляет большой интерес, поскольку участвует в четырех классических симптомах воспаления.

Он вызывает отек, покраснение и повышение температуры за счет увеличения артериального расширения и проницаемости сосудов. Он вызывает боль, потому что действует непосредственно на нервную систему.

PGI ₂ является мощным вазодилататором, имеющим большое значение для регуляции сердечного гомеостаза. Это самый распространенный простагландин в синовиальной жидкости суставов, пораженных артритом. PGD ₂ присутствует как в нервной системе, так и в периферических тканях. Оба простагланда вызывают острый отек и боль.

Ингибиторы

Ацетилсалициловая кислота (ААС) или аспирин начала продаваться в 1899 году немецкой фармацевтической компанией Bayer. В 1971 году было установлено, что аспирин подавляет синтез простагландинов.

Путем ацетилирования AAC образует ковалентную связь с активным центром ферментов циклооксигеназы (COX-1, COX-2). Эта реакция необратима и приводит к образованию неактивного комплекса AAC-COX. В этом случае клетки должны производить новые молекулы ЦОГ, чтобы возобновить производство простагландинов.

Подавление выработки простагландинов уменьшает вызываемые ими воспаления и боль. Однако это также влияет на другие важные функции.

Простагландины модулируют регенерацию слизистой оболочки желудка, которая защищает желудок от собственных кислот и ферментов. Нарушение целостности этой слизистой оболочки может стать причиной появления язв.

Помимо ААС, многие другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) действуют путем ингибирования синтеза простагландинов путем инактивации ферментов ЦОГ.

Несколько НПВС (некоторые из их торговых названий в скобках) общего пользования являются: ацетаминофен или парацетамол (тайленол ^® ), диклофенак (Вольтарен ^® ), этодолак (Lodine ^® ), ибупрофен (Motrin ^® ), индометацин (Indocin ^® ), кетопрофен ( Орудис ^® ), мелоксикам (Мовимекс ^® ), напроксен (Напросин ^® ), пироксикам (Фелден ^® ).

Сопутствующие заболевания

Нарушения выработки и действия простагландинов связаны с репродуктивными проблемами, воспалительными процессами, сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком.

Простагландины очень важны в: 1) сокращении гладких мышц и воспалении, которое влияет на менструальный цикл и роды; 2) иммунный ответ, влияющий на имплантацию плодного яйца и поддержание беременности; 3) тонус сосудов, влияющий на артериальное давление при беременности.

Репродуктивные проблемы, вызванные неспособностью регулировать простагландины, включают дисменорею, эндометриоз, меноррагию, бесплодие, выкидыш и гипертонию при беременности.

Простагландины контролируют воспалительные процессы в организме и сокращение бронхов. Когда воспаление длится дольше обычного, могут развиться ревматоидный артрит, увеит (воспаление глаза) и различные аллергические заболевания, включая астму.

Простагландины контролируют сердечно-сосудистый гомеостаз и активность сосудистых клеток. Когда активность простагландинов нарушена, могут возникнуть сердечные приступы, тромбоз, тромбофилия, аномальное кровотечение, атеросклероз и заболевание периферических сосудов.

Простагландины обладают иммунодепрессивным действием и могут активировать канцерогены, способствуя развитию рака. Сверхэкспрессия фермента ЦОГ-2 может ускорить прогрессирование опухоли.

Клиническое использование

Простагландины ворвались в клиническую практику в 1990 году. Они необходимы для лечения глаукомы из-за их мощной способности снижать внутриглазное давление.

Простациклин (PGF ₂ ) - самый мощный из существующих ингибиторов агрегации тромбоцитов. Он также разрушает скопления тромбоцитов, уже присутствующие в кровеносной системе. Простациклин полезен при лечении пациентов с легочной гипертензией.

Синтетические PGE ₁ и PGE ₂ используются для стимуляции родов. PGE ₁ также используется для поддержания открытого артериального протока при врожденных пороках сердца у детей.

Лечение экзогенными простагландинами может помочь в случаях, когда выработка эндогенных простагландинов недостаточна.

Примеры простагландинов

PGE ₂ - это простагландин, присутствующий в большом количестве тканей, поэтому он выполняет очень разные функции. Он участвует в реакции на боль, вазодилатацию (защищает от ишемии) и бронхоспазм, в защите желудка (регулирует секрецию кислоты и кровоток из желудка), выработке слизи и лихорадке.

В эндометрии концентрация PGE ₂ увеличивается в лютеиновой фазе менструального цикла, достигая максимума во время менструации, что указывает на важную роль этого простагландина в женской фертильности.

PGD ₂ присутствует в центральной нервной системе и периферических тканях. Обладает гомеостатической и воспалительной способностью. Он участвует в контроле сна и восприятии боли. Он участвует в болезни Альцгеймера и астме.

PGF _{2 α} присутствует в гладких мышцах бронхов, кровеносных сосудов и матки. Он участвует в бронхоспазме и тонусе сосудов. Это может вызвать выкидыш.

Тромбоксаны A ₂ и B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) представляют собой простагландины, присутствующие в тромбоцитах. Простациклин (PGF ₂ ) - это простагландин, присутствующий в эндотелии артерий.

TxA ₂ и TxB ₂ являются вазоконстрикторами, способствующими агрегации тромбоцитов. PGF ₂ наоборот. Гомеостаз системы кровообращения зависит от взаимодействия этих простагландинов.

Ссылки

1. Карри, SL 2005. Нестероидные противовоспалительные препараты: обзор. Журнал Американской ассоциации больниц для животных, 41, 298–309.
2. Диас-Гонсалес, Ф., Санчес-Мадрид, Ф. 2015. НПВП: изучение новых приемов из старых лекарств. Европейский журнал иммунологии, 45, 679-686.
3. Голан, DE, Армстронг, EJ, Армстронг, AW 2017. Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии. Вольтерс Клувер, Филадельфия.
4. Грили, WJ 1987. Простагландины и сердечно-сосудистая система: обзор и обновление. Журнал кардиоторакальной анестезии, 1, 331–349.
5. Маркс, Ф., Фюрстенбергер, Г. 1999. Простагландины, лейкотриены и другие эйкозаноиды - от биогенеза до клинического применения. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Миллер, С.Б. 2006. Простагландины в здоровье и болезни: обзор. Семинары по артриту и ревматизму, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Простагландины и родственные вещества. Эльзевир, Амстердам.
8. Риччиотти, Э., Фитцджеральд, Г.А. 2011. Простагландины и воспаление. Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Простагландины и их типы. ФармаТютор, 2; 31–37.
10. Воет, Д., Воет, Дж. Г., Пратт, К. В. 2008. Основы биохимии - жизнь на молекулярном уровне. Уайли, Хобокен.