p53 - это белок-промотор апоптоза, который действует как датчик клеточного стресса в ответ на гиперпролиферативные сигналы, повреждение ДНК, гипоксию, укорочение теломер и другие.
Его ген был первоначально описан как онкоген, связанный с разными типами рака. Теперь известно, что он обладает способностью подавлять опухоли, но также необходим для выживания клеток, в том числе раковых.
Структура белка p53 (Источник: Protein Data Bank. Дэвид Гудселл. Через Wikimedia Commons)
Он обладает способностью останавливать клеточный цикл, позволяя клетке адаптироваться и пережить патологическое повреждение, или, в случае необратимого повреждения, он может вызвать самоубийство клетки путем апоптоза или «старения», которое останавливает деление клетки.
Белок p53 может регулировать различные клеточные процессы положительным или отрицательным образом, поддерживая гомеостаз в стандартных условиях.
Входящий в каталог как фактор транскрипции, p53 действует, регулируя транскрипцию гена, который кодирует циклин-зависимую киназу p21, отвечающую за регулирование входа в клеточный цикл.
В нормальных условиях клетки имеют низкий уровень p53, поскольку он перед активацией взаимодействует с белком MDM2, который действует как убиквитинлигаза, маркируя его для деградации в протеасомах.
Как правило, стресс, вызванный повреждением ДНК, приводит к увеличению фосфорилирования р53, что снижает связывание белка MDM2. Это приводит к увеличению концентрации р53, что позволяет ему действовать как фактор транскрипции.
P53 связывается с ДНК, чтобы выполнять свою функцию фактора транскрипции, ингибируя или способствуя транскрипции генов. Все сайты ДНК, с которыми связывается белок, расположены в 5'-области консенсусных последовательностей.
Структура
По структуре белок р53 можно разделить на 3 участка:
(1) Аминоконец, который имеет область активации транскрипции; Там расположены 4 из 6 известных сайтов фосфорилирования для регуляции белков.
(2) Центральная область, которая содержит блоки высококонсервативных последовательностей, в которых находится большинство онкогенных мутаций.
Эта область необходима для специфического связывания p53 с последовательностями ДНК, и было замечено, что существуют также сайты связывания для ионов металлов, которые, по-видимому, поддерживают конформационные структуры белка.
(3) карбоксильный конец, который содержит последовательности олигомеризации и ядерной локализации; два других сайта фосфорилирования расположены на этом конце. Этот регион был описан учеными как самый сложный из p53.
Карбоксильный конец р53 содержит область, которая отрицательно регулирует способность специфического связывания р53 с ДНК.
В белке р53 есть пять доменов, которые сохраняются от амфибий до приматов; один расположен на аминоконцевом конце, а четыре других - в центральной области.
Характеристики
Для белка p53 были идентифицированы две возможные функции; первая способствует дифференцировке клеток, а вторая - как генетическая контрольная точка для остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК.
Белок p53 индуцирует дифференцировку В-лимфоцитов от ранней до поздней стадии, он участвует в устройстве основного комплекса гистосовместимости.
p53 находится на высоком уровне в семенных канальцах семенников, особенно в тех клетках, которые находятся на стадии пахитены мейоза, когда транскрипция клеток останавливается.
В ооцитах и ранних эмбрионах Xenopus Iaevis также наблюдаются высокие концентрации белка p53, что позволяет предположить, что он может играть решающую роль в раннем развитии эмбрионов.
Эксперименты, проведенные на генетически модифицированных мышах, у которых был удален ген белка p53, показывают, что его экспрессия не является существенной для ранних стадий эмбриогенеза, но играет важную роль в развитии мышей.
Р53 активируется повреждением ДНК, вызванным сильным облучением УФ-светом, ионизирующим излучением, митомицином С, этопозидом, введением ферментов рестрикции ДНК в ядра клеток и даже трансфекцией ДНК in situ.
Клеточный цикл
Если повреждение ДНК не восстановить до репликативного синтеза или митоза, может произойти распространение мутагенных повреждений. p53 играет фундаментальную роль в качестве детектора повреждений в геноме и хранителя фазы G1 в клеточном цикле.
Белок p53 контролирует развитие клеточного цикла, главным образом, путем активации 3 генов: AT, p53 и GADD45. Они являются частью пути передачи сигнала, который вызывает остановку клеточного цикла после повреждения ДНК.
Белок p53 также стимулирует транскрипцию гена p21, который связывается и ингибирует комплексы G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk и циклин D, что приводит к гипофосфорилированию pRb (белок ретинобластомы ) и, таким образом, остановка клеточного цикла.
Белок p53 участвует в индукции транскрипции p21Waf1, что приводит к остановке клеточного цикла в G1. Он также может способствовать остановке цикла G2, индуцируя транскрипцию GADD45, p21, 14-3-3 и подавляя транскрипцию циклина B.
Биохимические пути, участвующие в остановке фазы G2 клеточного цикла, регулируются CdC2, который имеет четыре мишени транскрипции: p53, GADD45, p21 и 14-3-3.
Вступление в митоз также регулируется р53, поскольку этот белок отрицательно регулирует экспрессию гена циклина B1 и гена Cdc2. Объединение обоих необходимо для вступления в митоз, считается, что это происходит, чтобы гарантировать, что клетки не избежат первоначальной блокировки.
Другой p53-зависимый механизм - это связывание между p21 и ядерным антигеном пролиферирующих клеток (PCNA), который является основной комплементарной субъединицей репликативной ДНК-полимеразы, которая необходима для синтеза и репарации ДНК.
болезни
Белок p53 был классифицирован как «хранитель генома», «звезда смерти», «хороший полицейский, плохой полицейский», «акробат туморогенеза», среди прочего, поскольку он выполняет важные функции как при патологиях, так и при раке. .
Раковые клетки обычно разрушаются, и их выживание и пролиферация зависят от изменений путей, контролируемых p53.
Наиболее частые изменения, наблюдаемые в опухолях человека, находятся в ДНК-связывающем домене р53, что нарушает его способность действовать как фактор транскрипции.
Молекулярные и иммуногистохимические анализы пациентов с раком груди показали аберрантное накопление белка p53 в цитоплазме опухолевых клеток вдали от его нормального местоположения (ядра), что, по-видимому, указывает на некоторый тип функциональной / конформационной инактивации опухоли. белок.
Аномальное накопление белка MDM2, регулирующего белок p53, наблюдается в большинстве опухолей, особенно при саркомах.
Вирусный белок E6, экспрессируемый HPV, специфически связывается с белком p53 и вызывает его деградацию.
Для исследователей белок p53 остается парадигмой, поскольку большинство точечных мутаций приводят к синтезу стабильного, но «неактивного» белка в ядре опухолевых клеток.
Синдром Ли-Фраумени
Как уже упоминалось, белок p53 играет решающую роль в развитии нескольких классов рака, и семьи пациентов с синдромом Ли-Фраумени предрасположены ко многим из них.
Синдром Ли-Фраумени был впервые описан в 1969 году. Это наследственное генетическое заболевание, основной механизм которого связан с различными мутациями зародышевой линии в гене p53, которые в конечном итоге приводят к различным типам рака у людей.
Первоначально считалось, что эти мутации ответственны за опухоли костей и саркомы мягких тканей, а также за пременопаузальную карциному молочной железы, опухоли головного мозга, неокортикальные карциномы и лейкемии; все у пациентов разного возраста, от молодых до взрослых.
В настоящее время многочисленные исследования показали, что эти мутации также являются причиной меланом, опухолей желудка и легких, карциномы поджелудочной железы, среди прочего.
Ссылки
- Эйлон, Ю., и Орен, М. (2016). Парадокс p53: что, как и почему? Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине, 1–15.
- Чен, Дж. (2016). Остановка клеточного цикла и апоптотическая функция p53 в инициации и прогрессии опухоли. Перспективы Колд-Спринг-Харбор в медицине, 1–16.
- Эно, П., и Виман, К. (2005). 25 лет исследований p53 (1-е изд.). Нью-Йорк: Спрингер.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W.V, & Kastan, MB (1992). Р53 дикого типа является детерминантой контрольной точки клеточного цикла после облучения. Natl. Акад. Sci., 89 (август), 7491–7495.
- Левин, AJ, и Бергер, SL (2017). Взаимодействие между эпигенетическими изменениями и белком p53 в стволовых клетках. Гены и развитие, 31, 1195–1201.
- Привес, К., и Холл, П. (1999). Путь p53. Журнал патологии, 187, 112–126.
- Привес, С., и Манфреди, Дж. (1993). Белок-супрессор опухолей p53: обзор встречи. Гены и развитие, 7, 529–534.
- Варлей, JM (2003). Зародышевые мутации TP53 и синдром Ли-Фраумени. Human Mutation, 320, 313-320.
- Ван, X., Симпсон, ER, и Браун, К.А. (2015). p53: Защита от роста опухоли, не влияющая на клеточный цикл и апоптоз. Исследования рака, 75 (23), 5001–5007.