ЭРИТРОПОЭТИН (ЭПО): ХАРАКТЕРИСТИКИ, ПРОДУКЦИЯ, ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

Эритропоэтин, haemopoietin или ЕРО представляет собой гликопротеин функции гормонов (цитокинов) , ответственные за контроль пролиферации, дифференцировки и выживания клеток - предшественников эритроцитов или красных кровяных клеток в костном мозге, т.е. эритропоэза.

Этот белок является одним из различных факторов роста, контролирующих кроветворные процессы, с помощью которых из небольшой группы плюрипотентных стволовых клеток образуются клетки крови: эритроциты, лейкоциты и лимфоциты. То есть клетки миелоидной и лимфоидной линий.

Диаграмма, представляющая гемопоэз, который включает процесс образования эритроцитов или эритропоэз, при котором действует эритропоэтин (Источник: OpenStax College через Wikimedia Commons)

Его важность заключается в функциональном значении клеток, которые помогают размножаться, дифференцироваться и созревать, поскольку эритроциты отвечают за перенос кислорода из легких в различные ткани тела.

Эритропоэтин был первым фактором роста, который был клонирован (в 1985 г.), и его применение для успешного лечения анемии, вызванной почечной недостаточностью, в настоящее время одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).

Представление о том, что эритропоэз контролируется гуморальным фактором (растворимым фактором, присутствующим в кровообращении), было предложено более 100 лет назад Карно и Дефландром при изучении положительного влияния на увеличение процента красных кровяных телец у кроликов, получавших сыворотку. анемичных животных.

Однако только в 1948 году Бонсдорф и Джалависто ввели термин «эритропоэтин» для описания гуморального фактора со специфическим влиянием на продукцию эритроцитов.

характеристики

Эритропоэтин - это белок из семейства гликопротеинов. Он стабилен при кислых значениях pH и имеет молекулярную массу около 34 кДа.

Он содержит около 193 аминокислот, включая гидрофобную N-концевую область из 27 остатков, которая удаляется путем совместного трансляционного процессинга; и остаток аргинина в положении 166, который также теряется, поэтому циркулирующий белок содержит 165 аминокислот.

В его структуре можно увидеть образование двух дисульфидных мостиков между остатками цистеина, присутствующими в положениях 7-161 и 29-33, которые связаны с его работой. Он состоит более или менее на 50% из альфа-спиралей, которые, по-видимому, участвуют в формировании глобулярной области или части.

Он содержит 40% углеводов, представленных тремя олигосахаридными цепями, N-связанными с различными остатками аспарагиновой кислоты (Asp), и одной О-цепью, связанной с остатком серина (Ser). Эти олигосахариды состоят в основном из фукозы, маннозы, N-ацетилглюкозамина, галактозы и N-ацетилнейраминовой кислоты.

Углеводная область ЭПО выполняет несколько функций:

- Это важно для его биологической активности.

- Защищает его от разрушения или повреждения свободными радикалами кислорода.

- Цепи олигосахаридов необходимы для секреции зрелого белка.

У человека ген, кодирующий этот белок, расположен в середине длинного плеча хромосомы 7, в области q11-q22; он находится в единственном экземпляре в области 5,4 килобайт и имеет пять экзонов и четыре интрона. Исследования гомологии показывают, что его последовательность на 92% идентична последовательности других приматов и 80% - последовательности некоторых грызунов.

производство

У плода

Во время внутриутробного развития эритропоэтин вырабатывается в основном в печени, но было установлено, что на этой же стадии ген, кодирующий этот гормон, также широко экспрессируется в средней области нефронов почек.

У взрослого

После рождения, на всех постнатальных стадиях, гормон вырабатывается в основном в почках. В частности, клетками коры и поверхности почечных телец.

Печень также участвует в производстве эритропоэтина на постнатальных стадиях, из которого выводится более или менее 20% от общего содержания циркулирующего ЭПО.

Другие «внепочечные» органы, в которых была обнаружена продукция эритропоэтина, включают периферические эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц сосудов и клетки, продуцирующие инсулин.

Известно также, что некоторые центры секреции ЭПО существуют в центральной нервной системе, включая гиппокамп, кору, эндотелиальные клетки головного мозга и астроциты.

Регулирование выработки эритропоэтина

Производство эритропоэтина напрямую контролируется не количеством красных кровяных телец в крови, а поступлением кислорода в ткани. Дефицит кислорода в тканях стимулирует выработку ЭПО и его рецепторов в печени и почках.

Эта опосредованная гипоксией активация экспрессии генов является продуктом активации пути семейства факторов транскрипции, известного как индуцируемый гипоксией фактор 1 (HIF-1).

Таким образом, гипоксия вызывает образование многих белковых комплексов, которые выполняют различные функции в активации экспрессии эритропоэтина и которые прямо или косвенно связываются с факторами, которые транслируют сигнал активации на промотор гена ЭПО, стимулируя его транскрипцию. ,

Другие факторы стресса, такие как гипогликемия (низкий уровень сахара в крови), увеличение внутриклеточного кальция или присутствие активных форм кислорода, также запускают путь HIF-1.

Механизм действия

Механизм действия эритропоэтина довольно сложен и в основном зависит от его способности стимулировать различные сигнальные каскады, участвующие в пролиферации клеток, которые, в свою очередь, связаны с активацией других факторов и гормонов.

В организме здорового взрослого человека существует баланс между производством и разрушением красных кровяных телец или эритроцитов, и ЭПО участвует в поддержании этого баланса, замещая исчезающие эритроциты.

Когда количество кислорода, доступного в тканях, очень низкое, экспрессия гена, кодирующего эритропоэтин, увеличивается в почках и печени. Стимул также может быть вызван большой высотой, гемолизом, тяжелой анемией, кровотечением или длительным воздействием окиси углерода.

Эти условия вызывают состояние гипоксии, которое вызывает увеличение секреции ЭПО, чтобы производить большее количество эритроцитов, а также увеличивается доля ретикулоцитов в циркуляции, которые являются одними из клеток-предшественников эритроцитов.

На кого действует ЕПВ?

В эритропоэзе ЭПО в первую очередь участвует в пролиферации и дифференцировке клеток-предшественников, участвующих в линии эритроцитов (эритроцитарных предшественников), но он также активирует митоз в проэритробластах и ​​базофильных эритробластах, а также ускоряет высвобождение ретикулоциты костного мозга.

Первый уровень, на котором работает белок, заключается в предотвращении запрограммированной гибели клеток (апоптоза) клеток-предшественников, образованных в костном мозге, что достигается путем ингибирующего взаимодействия с факторами, участвующими в этом процессе.

Как это работает?

Клетки, которые реагируют на эритропоэтин, имеют специфический рецептор эритропоэтина, известный как рецептор эритропоэтина или EpoR. Как только белок образует комплекс со своим рецептором, сигнал передается в клетку: к ядру.

Первым этапом передачи сигнала является конформационное изменение, которое происходит после того, как белок связывается со своим рецептором, который в то же время связывается с другими молекулами рецептора, которые активируются. Среди них Янус-тирозинкиназа 2 (Джек-2).

Среди некоторых путей, которые активируются ниже по течению, после того, как Jack-2 опосредует фосфорилирование тирозиновых остатков рецептора EpoR, есть путь киназы MAP и пути протеинкиназы C, которые активируют факторы транскрипции, которые увеличивают экспрессия конкретных генов.

Характеристики

Как и многие гормональные факторы в организме, эритропоэтин не ограничивается какой-то одной функцией. Это было выяснено в ходе многочисленных исследований.

Помимо действия в качестве фактора пролиферации и дифференцировки эритроцитов, которые необходимы для транспорта газов через кровоток, эритропоэтин, по-видимому, выполняет некоторые дополнительные функции, не обязательно связанные с активацией пролиферации и дифференцировки клеток.

В профилактике травм

Исследования показали, что ЭПО предотвращает повреждение клеток и, хотя механизмы его действия точно не известны, считается, что он может предотвращать апоптотические процессы, вызванные пониженным или отсутствующим напряжением кислорода, возбуждающей токсичностью и воздействием свободных радикалов.

При апоптозе

Его участие в предотвращении апоптоза было изучено путем взаимодействия с определяющими факторами в сигнальных каскадах: янус-тирозинкиназа 2 (Jak2), каспаза 9, каспаза 1 и каспаза 3, киназа гликогенсинтазы-3β, фактор активации апоптотические протеазы 1 (Apaf-1) и другие.

Функции в других системах

Он участвует в ингибировании клеточного воспаления, ингибируя некоторые провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) и хемоаттрактантный белок моноцитов 1.

Было показано, что в сосудистой системе она участвует в поддержании ее целостности и в формировании новых капилляров из существующих сосудов в областях без сосудистой сети (ангиогенез). Кроме того, он предотвращает проницаемость гематоэнцефалического барьера при травмах.

Считается, что он стимулирует постнатальную неоваскуляризацию за счет увеличения мобилизации клеток-предшественников из костного мозга в остальную часть тела.

Он играет важную роль в развитии нервных клеток-предшественников за счет активации ядерного фактора KB, который способствует производству нервных стволовых клеток.

Действуя совместно с другими цитокинами, ЭПО играет «модулирующую» роль в управлении путями пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и гранулоцитов-моноцитов.

Ссылки

1. Деспопулос А. и Зильбернагл С. (2003). Цветной атлас физиологии (5-е изд.). Нью-Йорк: Тим.
2. Елкманн, В. (1992). Эритропоэтин: структура, контроль производства и функции. Физиологические обзоры, 72 (2), 449–489.
3. Елкманн, В. (2004). Молекулярная биология эритропоэтина. Медицина внутренних болезней, 43 (8), 649–659.
4. Елкманн, В. (2011). Регулирование выработки эритропоэтина. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Биология эритропоэтина. Haematologica, 83, 724–732.
6. Майезе К., Ли Ф. и Чжун З. (2005). Новые возможности исследования эритропоэтина. JAMA, 293 (1), 1–6.