ДОМЕН SH2: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

Домена SH2 (Src гомология 2) является высоко консервативный домен белка в эволюции и в более чем 100 различных белков, наиболее известным является SRC онкобелок, участвует в процессе трансдукции сигнала в клетке.

Функция домена связана с фосфорилированными последовательностями тирозина на белках-мишенях; Этот союз запускает серию сигналов, которые регулируют экспрессию генов. Этот домен также был обнаружен в ферменте тирозинфосфатазе.

Домены SH2 обычно обнаруживаются вместе с другими доменами, которые связаны с путями передачи сигнала. Одним из наиболее распространенных взаимодействий является соединение с доменами SH2 и SH3, которые, по-видимому, участвуют в регуляции взаимодействия с последовательностями, богатыми пролином.

Белки могут содержать один домен SH2 или более одного, как в случае с белком GAP и субъединицей p85 фосфоинозитол-3-киназ.

Домен SH2 широко изучается фармацевтической промышленностью с целью создания лекарств для борьбы с такими заболеваниями, как рак, аллергия, аутоиммунные заболевания, астма, СПИД, остеопороз и другие.

характеристики

Домен SH2 состоит примерно из 100 аминокислот, связанных с каталитическими доменами. Наиболее очевидным примером являются ферменты тирозинкиназы, которые отвечают за катализ передачи фосфатной группы от АТФ к аминокислотным остаткам тирозина.

Кроме того, сообщалось о доменах SH2 в некаталитических доменах, таких как crk, grb2 / sem5 и nck.

Домены SH2 присутствуют у высших эукариот, и было высказано предположение, что они также появляются у дрожжей. Что касается бактерий, то у Escherichia coli сообщалось о модуле, напоминающем SH2-домены.

Белок src является первой обнаруженной тирозинкиназой, которая при мутации, вероятно, участвует в регуляции активности киназы, а также в стимулировании взаимодействия этих белков с другими компонентами внутри клетки.

После открытия доменов в белке scr домен SH2 был идентифицирован в значительном количестве очень разнообразных белков, включая протеинтирозинкиназы и факторы транскрипции.

Структура

Структура домена SH2 была обнаружена с помощью таких методов, как дифракция рентгеновских лучей, кристаллография и ЯМР (ядерный магнитный резонанс), что позволило найти общие закономерности во вторичной структуре изученных доменов SH2.

Домен SH2 имеет пять высококонсервативных мотивов. Общий домен состоит из основных β-листов с небольшими соседними частями антипараллельных β-листов, окруженных двумя α-спиралями.

Аминокислотные остатки на одной стороне листа и в N-концевой области αA участвуют в координации связывания пептидов. Однако остальные характеристики белков сильно варьируют между изученными доменами.

В концевой углеродной части остаток изолейцина находится в третьем положении и образует гидрофобный карман на поверхности домена SH2.

Важной характеристикой является наличие двух областей, каждая из которых выполняет определенную функцию. Область между первой α-спиралью и β-листом является сайтом узнавания фосфотирозина.

Точно так же область между β-листом и α-спиралью концевого углерода образует область, отвечающую за взаимодействие с остатками концевого углерода фосфотирозина.

Характеристики

Функция домена SH2 заключается в распознавании состояния фосфорилирования в аминокислотных остатках тирозина. Это явление имеет решающее значение при передаче сигнала, когда молекула, расположенная вне клетки, распознается рецептором на мембране и обрабатывается внутри клетки.

Передача сигнала - чрезвычайно важное регуляторное событие, при котором клетка реагирует на изменения во внеклеточной среде. Этот процесс происходит благодаря передаче внешних сигналов, содержащихся в определенных молекулярных посланниках, через его мембрану.

Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации белок-белковых взаимодействий, что приводит к изменению экспрессии генов или изменению клеточного ответа.

Белки, содержащие домены SH2, участвуют в регуляторных путях, связанных с основными клеточными процессами, такими как перестройка цитоскелета, гомеостаз, иммунные ответы и развитие.

эволюция

Присутствие домена SH2 описано в примитивном одноклеточном организме Monosiga brevicollis. Полагают, что этот домен эволюционирует как инвариантная сигнальная единица с началом фосфорилирования тирозина.

Предполагается, что предковое расположение домена служило для направления киназ на их субстраты. Таким образом, по мере усложнения организмов домены SH2 приобрели новые функции в ходе эволюции, такие как аллостерическая регуляция каталитического домена киназ.

Клинические последствия

Х-сцепленный лимфопролиферативный

Некоторые мутировавшие домены SH2 были идентифицированы как вызывающие заболевание. Мутации в домене SH2 в SAP вызывают Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание, которое вызывает сильное повышение чувствительности к определенным вирусам и, как следствие, неконтролируемую пролиферацию В-клеток.

Пролиферация происходит из-за того, что мутация доменов SH2 вызывает сбой в сигнальных путях между В- и Т-клетками, что приводит к вирусным инфекциям и неконтролируемому росту В-клеток. Это заболевание имеет высокий уровень смертности.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия

Точно так же мутации стойки в SH2-домене протеинкиназы Брутона ответственны за состояние, называемое агаммаглобулинемией.

Это состояние связано с Х-хромосомой, характеризуется отсутствием В-клеток и резким снижением концентрации иммуноглобулинов.

Синдром Нунана

Наконец, мутации в N-концевой области домена SH2 в протеине тирозинфосфатазе 2 являются причиной синдрома Нунана.

Эта патология в основном характеризуется сердечными заболеваниями, низким ростом из-за замедления роста, а также аномалиями лица и скелета. Кроме того, в четверти изученных случаев заболевание может проявляться умственной и психомоторной отсталостью.

Ссылки

1. Берг, Дж. М., Страйер, Л., и Тимочко, Дж. Л. (2007). Биохимия. Я поменял направление.
2. Филиппакопулос П., Мюллер С. и Кнапп С. (2009). Домены SH2: модуляторы активности нерецепторной тирозинкиназы. Текущее мнение в структурной биологии, 19 (6), 643–649.
3. Курочкина Н. (Ред.). (2015). Sh Домены: структура, механизмы и приложения. Springer.
4. Сойер, Т.К. (1998). Гомология Src - 2 домена: структура, механизмы и открытие лекарств. Наука о пептидах, 47 (3), 243–261.
5. Шлессингер, Дж. (1994). Сигнальные белки SH2 / SH3. Текущее мнение в области генетики и развития, 4 (1), 25–30.