АЛЕНДРОНОВАЯ КИСЛОТА: ФОРМУЛА, СТРУКТУРА, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ - ХИМИЯ - 2024

Алендроновая кислота представляет собой органическое соединение , принадлежащее к классификации бисфосфонатов, в частности , ко второму поколению; Это те, которые содержат атомы азота. Это соединение, как и остальные бисфосфонаты, имеет высокую структурную аналогию с неорганическим пирофосфатом (PPi).

Неорганический пирофосфат является продуктом многих синтетических реакций в организме. Он накапливается во многих тканях тела, и было обнаружено, что его включение в кости регулирует их кальцификацию и минерализацию. Алендроновая кислота, как и PPi и бисфосфонаты, имеет высокое сродство к кристаллам гидроксиапатита в кости.

По этой причине он предназначен как лекарство для лечения тех же заболеваний, в том числе остеопороза. На фармацевтическом рынке он продается под торговым названием Fosamax в ионной форме (тригидрат алендроната натрия), отдельно или в комбинации с витамином D.

Преобладающими лекарственными формами являются таблетки и таблетки, покрытые оболочкой. Он синтезируется путем нагревания ГАМК (4-аминомасляной кислоты) с ортофосфорной кислотой (H ₃ PO ₃ ) в атмосфере инертного азота. Затем добавляют трихлорид фосфора (PCl ₃ ).

После добавления воды, обесцвечивания раствора древесным углем и разбавления его метанолом получается твердая алендроновая кислота. Наконец, кислоту нейтрализуют NaOH с получением алендроната натрия.

формула

Конденсированная молекулярная формула алендроновой кислоты - C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂ . Однако единственная информация, которую можно извлечь из этого, - это молекулярная масса соединения и количество ненасыщенных групп.

Молекулярная структура обязательно необходима, чтобы различать ее физические и химические свойства.

Структура

На верхнем изображении показана молекулярная структура алендроната. Красные сферы соответствуют атомам кислорода, горчица - атомам фосфора, серые - атомам углерода, белые - атомам водорода, а синяя сфера - азоту.

Структуру можно уподобить зигзагообразной букве T, ее верхний предел является ключом к тому, почему соединение считается бисфосфонатом. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃ ) аналогичен молекулярному потолку T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃ ) с той лишь разницей, что центральный атом, который присоединяется к фосфатным группам для Бисфосфонаты - это бисфосфоновый углерод.

В свою очередь, этот углерод связан с гидроксильной группой (-ОН). Из этого углерода возникает алкильная цепь из трех метиленовых звеньев (–CH2 ─ ), которая заканчивается аминогруппой ( ─ NH ₂ ).

Именно аминогруппа или любой заместитель, имеющий атом азота, отвечает за этот бисфосфонат, принадлежащий ко второму или третьему поколению.

В алендронате все кислые водороды (H ⁺ ) были отданы среде. Каждая фосфатная группа высвобождает два H ⁺ , а поскольку есть две группы, всего четыре H ⁺ могут высвободить кислоту; По этой причине он имеет четыре кислотные константы (pka ₁ , pka ₂ , pka ₃ и pka ₄ ).

Молекулярный динамизм

Алкильная цепь способна вращать свои одинарные связи, придавая молекуле гибкость и динамизм. Аминогруппа может делать то же самое в меньшей степени. Однако фосфатные группы могут вращать только связь P ─ C (как две вращающиеся пирамиды).

С другой стороны, эти «вращающиеся пирамиды» являются акцепторами водородных связей и, когда они взаимодействуют с другими частицами или молекулярной поверхностью, которая обеспечивает эти водороды, они замедляются и заставляют алендроновую кислоту прочно закрепляться. Электростатические взаимодействия (вызванные, например, ионами Ca ²⁺ ) также имеют этот эффект.

Между тем остальная часть Т продолжает движение. Аминогруппа, еще свободная, взаимодействует с окружающей ее средой.

свойства

Алендроновая кислота представляет собой белое твердое вещество, которое плавится при 234ºC, а затем разлагается при 235ºC.

Он очень плохо растворяется в воде (1 мг / л) и имеет молекулярную массу примерно 149 г / моль. Эта растворимость увеличивается, если он находится в ионной форме, алендронате.

Это соединение с отличными гидрофильными свойствами, поэтому оно не растворяется в органических растворителях.

Приложения

Он находит применение в фармацевтической промышленности. Он коммерчески доступен под названиями Binosto (70 мг, шипучие таблетки) и Fosamax (таблетки 10 мг и таблетки 70 мг, вводимые один раз в неделю).

Как негормональный препарат, он помогает бороться с остеопорозом у женщин в период менопаузы. У мужчин он действует на болезнь Педжета, гипокальциемию, рак груди, рак простаты и другие заболевания, связанные с костями. Это снижает риск возможных переломов, особенно бедер, запястий и позвоночника.

Его высокая селективность по отношению к костям позволяет снизить потребление его доз. По этой причине пациентам вряд ли нужно употреблять таблетку еженедельно.

Механизм действия

Алендроновая кислота закреплена на поверхности кристаллов гидроксиапатита, из которых состоит кость. Группа ─ OH бисфосфонового углерода способствует взаимодействию между кислотой и кальцием. Это происходит преимущественно в условиях ремоделирования кости.

Поскольку кости представляют собой не инертные и статические структуры, а динамические, это закрепление оказывает влияние на клетки остеокластов. Эти клетки осуществляют резорбцию кости, а остеобласты отвечают за ее построение.

Как только кислота прикрепляется к гидроксиапатиту, верхняя часть ее структуры, в частности группа -NH _2, ингибирует активность фермента фарнезилпирофосфатсинтетазы.

Этот фермент регулирует путь синтеза мевалоновой кислоты и, следовательно, напрямую влияет на биосинтез холестерина, других стеринов и изопреноидных липидов.

Поскольку биосинтез липидов изменяется, пренилирование белков также ингибируется, следовательно, без продукции необходимых липидных белков для обновления функций остеокластов они в конечном итоге умирают (апоптоз остеокластов).

Как следствие вышесказанного, активность остеокластов снижается, и остеобласты могут работать над построением кости, укрепляя ее и увеличивая ее плотность.

Производные алендроновой кислоты

Чтобы получить производное, необходимо изменить молекулярную структуру соединения с помощью ряда химических реакций. В случае алендроновой кислоты единственными возможными модификациями являются модификации групп -NH ₂ и -ОН (бисфосфонового углерода).

Какие модификации? Все зависит от условий синтеза, доступности реагентов, масштабов, выходов и многих других переменных.

Например, один из атомов водорода может быть заменен группой R ─ C = O, создавая новые структурные, химические и физические свойства производных.

Однако цель таких производных ни что иное, как получение соединения с лучшей фармацевтической активностью, которое, кроме того, демонстрирует меньше последствий или нежелательных побочных эффектов для тех, кто потребляет лекарство.

Ссылки

1. Дрейк, М. Т., Кларк, Б. Л., и Хосла, С. (2008). Бисфосфонаты: механизм действия и роль в клинической практике. Труды клиники Мэйо. Клиника Мэйо, 83 (9), 1032–1045.
2. Турханен, Пенсильвания, и Вепсяляйнен, Дж. Дж. (2006). Синтез новых производных (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфоновой кислоты. Журнал органической химии Бейльштейна, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 июня 2005 г.). DrugBank. Получено 31 марта 2018 г. с сайта drugbank.ca.
4. Маршалл, Х. (31 мая 2017 г.). Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. с: netdoctor .com
5. PubChem. (2018). Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. с сайта pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 марта 2018 г.). Алендроновая кислота. Получено 31 марта 2018 г. с сайта en.wikipedia.org.