Титин - это термин, используемый для описания пары гигантских полипептидных цепей, которые составляют третий по распространенности белок в саркомерах широкого спектра скелетных и сердечных мышц.
Титин - один из самых крупных известных белков с точки зрения количества аминокислотных остатков и, следовательно, с точки зрения молекулярной массы. Этот белок также известен как коннектин и присутствует как у позвоночных, так и у беспозвоночных.
Структура Титины (Источник: Джавахар Сваминатан и сотрудники MSD в Европейском институте биоинформатики через Wikimedia Commons)
Он был описан под этим названием (коннектин) впервые в 1977 году, а в 1979 году он был определен как двойная полоса в верхней части геля для электрофореза в полиакриламидных гелях в денатурирующих условиях (с додецилсульфатом натрия). В 1989 году его местонахождение было установлено методом иммуноэлектронной микроскопии.
Вместе с другим крупным белком, небулином, тайтин является одним из основных компонентов эластичной сети цитоскелета мышечных клеток, сосуществующей с толстыми филаментами (миозином) и тонкими филаментами (актином) внутри саркомеров; настолько, что он известен как система третьей нити мышечных волокон.
Толстые и тонкие нити ответственны за создание активной силы, в то время как нити тайтина определяют вязкоупругость саркомеров.
Саркомер - это повторяющаяся единица миофибрилл (мышечных волокон). Его длина составляет примерно 2 мкм, и он ограничен «бляшками» или линиями, называемыми Z-линиями, которые делят каждую миофибриллу на полосатые фрагменты определенного размера.
Молекулы титина собираются в чрезвычайно длинные, гибкие, тонкие и растяжимые нитевидные нити. Титин отвечает за эластичность скелетных мышц и, как полагают, функционирует как молекулярный каркас, который определяет правильную сборку саркомеров в миофибриллах.
Структура
У позвоночных тайтин имеет около 27000 аминокислотных остатков и молекулярную массу около 3 МДа (3000 кДа). Он состоит из двух полипептидных цепей, известных как Т1 и Т2, которые имеют схожий химический состав и сходные антигенные свойства.
В мышцах беспозвоночных есть «мини-титины» с молекулярной массой от 0,7 до 1,2 МДа. Эта группа белков включает белок «твичин» из Caenorhabditis elegans и белок «проектин», обнаруженный в роде Drosophila.
Тайтин позвоночных представляет собой модульный белок, состоящий в основном из иммуноглобулиновых и фибронектин-подобных (FNIII-подобных) доменов, расположенных в тандеме. Он имеет эластичную область, богатую остатками пролина, глутаминовой кислоты, валина и лизина, известную как домен PEVK, и еще один домен серинкиназы на его карбоксильном конце.
Каждый из доменов имеет длину приблизительно 100 аминокислот и известен как тайтин класса I (фибронектин-подобный домен III) и тайтин класса II (иммуноглобулиноподобный домен). Оба домена складываются в «сэндвич-структуры» длиной 4 нм, состоящие из антипараллельных β-листов.
Молекула сердечного коннектина содержит 132 мотива повтора иммуноглобулинового домена и 112 повторяющихся мотивов фибронектин-подобного домена III.
Ген, кодирующий эти белки (TTN), является «чемпионом» по интронам, поскольку у него почти 180 из них внутри.
Транскрипты субъединиц процессируются по-разному, особенно кодирующие области иммуноглобулина (Ig) и PEVK-подобные домены, которые дают изоформы с различными растяжимыми свойствами.
Характеристики
Функция тайтина в саркомерах зависит от его ассоциации с различными структурами: его C-концевой конец прикреплен к линии M, в то время как N-концевой конец каждого тайтина прикреплен к Z-линии.
Белки небулин и тайтин действуют как «молекулярные линейки», регулирующие длину толстых и тонких нитей соответственно. Титин, как уже упоминалось, простирается от Z-диска до линии M в центре саркомера и регулирует его длину, предотвращая чрезмерное растяжение мышечного волокна.
Было показано, что сворачивание и раскладывание тайтина способствует процессу сокращения мышц, то есть генерирует механическую работу, которая приводит к укорачиванию или расширению саркомеров; в то время как толстые и тонкие волокна являются молекулярными двигателями движения.
Титин участвует в поддержании толстых волокон в центре саркомера, а его волокна отвечают за создание пассивного напряжения во время растяжения саркомера.
Прочие функции
Помимо участия в генерации вязкоупругой силы, тайтин выполняет и другие функции, среди которых:
-Участие в механохимических сигнальных событиях благодаря его ассоциации с другими саркомерными и несаркомерными белками
-Зависимая от длины активация сократительного аппарата
-Сборка саркомеров
- Вклад в структуру и функцию цитоскелета у позвоночных, среди прочего.
Некоторые исследования показали, что в клетках человека и эмбрионах дрозофилы тайтин выполняет еще одну функцию в качестве хромосомного белка. Эластичные свойства очищенного белка полностью соответствуют эластичным свойствам хромосом как живых клеток, так и хромосом, собранных in vitro.
Участие этого белка в уплотнении хромосом было продемонстрировано благодаря экспериментам по сайт-направленному мутагенезу гена, который его кодирует, что приводит как к мышечным, так и к хромосомным дефектам.
Lange et al. В 2005 году продемонстрировали, что домен тайтинкиназы имеет отношение к сложной системе экспрессии мышечных генов, факт, продемонстрированный мутацией этого домена, которая вызывает наследственные мышечные заболевания.
Сопутствующие патологии
Некоторые сердечные заболевания связаны с изменением эластичности тайтина. Такие изменения сильно влияют на растяжимость и пассивную диастолическую жесткость миокарда и, предположительно, на механочувствительность.
Ген TTN был идентифицирован как один из основных генов, участвующих в заболеваниях человека, поэтому в последние годы свойства и функции сердечного белка широко изучаются.
Дилатационная кардиомиопатия и гипертрофическая кардиомиопатия также являются продуктом мутации нескольких генов, включая ген TTN.
Ссылки
- Деспопулос А. и Зильбернагл С. (2003). Цветной атлас физиологии (5-е изд.). Нью-Йорк: Тим.
- Герман, Д., Лам, Л., Тейлор, М., Ван, Л., Тикакирикул, П., Христодулу, Д.,… Сейдман, CE (2012). Усечение титина, вызывающее дилатационную кардиомиопатию. Медицинский журнал Новой Англии, 366 (7), 619–628.
- Келлер, Т. (1995). Строение и функции тайтина и небулина. Текущее мнение в биологии, 7, 32–38.
- Ланге, С., Ланге, С., Сян, Ф., Яковенко, А., Вихола, А., Хакман, П.,… Гаутель, М. (2005). Киназный домен титина контролирует экспрессию мышечных генов и обмен белков. Наука, 1599–1603.
- Линке, WA, и Хамдани, Н. (2014). Гигантский бизнес: свойства и функции титина сквозь толщину и тонкость. Circulation Research, 114, 1052-1068.
- Мачадо, С., и Эндрю, ди-джей (2000). D-ТИТИН: гигантский белок с двойной ролью в хромосомах и мышцах. Журнал клеточной биологии, 151 (3), 639–651.
- Маруяма, К. (1997). Гигантский эластичный протеин мышц. Журнал FASEB, 11, 341–345.
- Нельсон, Д. Л., и Кокс, М. М. (2009). Принципы биохимии Ленингера. Omega Editions (5-е изд.).
- Ривас-Пардо, Дж., Экельс, Э., Попа, И., Косури, П., Линке, В., и Фернандес, Дж. (2016). Работа, выполняемая с помощью фолдинга протеина титина, способствует сокращению мышц. Cell Reports, 14, 1339-1347.
- Триник, Дж. (1994). Титин и небулин: белковые лидеры в мышцах? Тенденции в биохимических науках, 19, 405–410.
- Цховребова, Л., и Триник, Дж. (2003). Титин: Свойства и семейные отношения. Nature Reviews, 4, 679-6889.
- Ван К., Рамирес-Митчелл Р. и Палтер Д. (1984). Титин - чрезвычайно длинный, гибкий и тонкий миофибриллярный белок. Proc. Natl. Акад. Sci., 81, 3685-3689.