МУСКАРИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ: СТРОЕНИЕ, ВИДЫ И ИХ ФУНКЦИИ, АНТАГОНИСТЫ - БИОЛОГИЯ - 2025

Эти мускариновые рецепторы представляют собой молекулы , которые опосредуют действия ацетилхолина (ACh) и расположены в постсинаптической мембране синапсов , в котором указанный нейромедиатор высвобождается; его название происходит от его чувствительности к мускариновому алкалоиду, производимому грибом Amanita muscaria.

В центральной нервной системе есть несколько ансамблей нейронов, аксоны которых выделяют ацетилхолин. Некоторые из них попадают в сам мозг, в то время как большинство составляют двигательные пути для скелетных мышц или эффекторные пути вегетативной нервной системы для желез, сердечных и гладких мышц.

Нейрорецептор ацетилхолина во время синапса и его соответствующие рецепторы на постсинаптической мембране (Источник: пользователь: Pancrat через Wikimedia Commons)

Ацетилхолин, высвобождаемый в нервно-мышечных соединениях скелетных мышц, активирует холинергические рецепторы, называемые никотинами, из-за их чувствительности к алкалоиду никотину, который также обнаружен в ганглиозных синапсах вегетативной нервной системы (ВНС).

Постганглионарные нейроны парасимпатического отдела этой системы выполняют свои функции, высвобождая ацетилхолин, который действует на мускариновые холинергические рецепторы, расположенные на мембранах эффекторных клеток, и индуцируя в них электрические модификации из-за изменений проницаемости их ионных каналов.

Химическая структура нейромедиатора ацетилхолина (Источник: NEUROtiker через Wikimedia Commons)

Структура

Мускариновые рецепторы относятся к семейству метаботропных рецепторов, термин, обозначающий те рецепторы, которые не являются собственно ионными каналами, а скорее являются белковыми структурами, которые при активации запускают внутриклеточные метаболические процессы, которые изменяют активность истинных каналов.

Этот термин используется для дифференциации их от ионотропных рецепторов, которые представляют собой истинные ионные каналы, которые открываются или закрываются прямым действием нейротрансмиттера, как в случае уже упомянутых никотиновых рецепторов в нервно-мышечных пластинах скелетных мышц.

Внутри метаботропных рецепторов мускариновые рецепторы входят в группу, известную как рецепторы, связанные с G-белком, поскольку в зависимости от их типа их действие опосредуется некоторыми вариантами указанного белка, такими как Gi, ингибитор аденилциклазы, и Gq или G11, которые активировать фосфолипазу C (PLC).

Мускариновые рецепторы представляют собой длинные интегральные мембранные белки; У них есть семь трансмембранных сегментов, состоящих из альфа-спиралей, которые последовательно пересекают липидный бислой мембраны. Внутри на цитоплазматической стороне они связываются с соответствующим белком G, который трансдуцирует взаимодействие лиганд-рецептор.

Типы мускариновых рецепторов и их функции

Идентифицировано по крайней мере 5 типов мускариновых рецепторов, которые обозначаются буквой M, за которой следует число, а именно: M1, M2, M3, M4 и M5.

Рецепторы M1, M3 и M5 образуют семейство M1 и характеризуются их ассоциацией с белками Gq или G11, в то время как рецепторы M2 и M4 принадлежат к семейству M2 и связаны с белком Gi.

- приемники М1

Они обнаруживаются в основном в центральной нервной системе, экзокринных железах и ганглиях вегетативной нервной системы. Они связаны с белком Gq, который активирует фермент фосфолипазу C, который превращает фосфатидилинозитол (PIP2) в инозитолтрифосфат (IP3), высвобождающий внутриклеточный Ca ++, и диацилглицерин (DAG), который активирует протеинкиназу C.

- приемники М2

Они обнаруживаются в основном в сердце, в основном в клетках синоатриального узла, на которые они действуют, уменьшая частоту разряда, как описано ниже.

Сердечный автоматизм

Рецепторы M2 были изучены более глубоко на уровне синоатриального (SA) узла сердца, места, где обычно проявляется автоматизм, который периодически производит ритмические возбуждения, ответственные за механическую деятельность сердца.

Клетки синоатриального узла после каждого потенциала действия (AP), запускающего систолу сердца (сокращение), реполяризуются и возвращаются к уровню примерно -70 мВ. Но напряжение не остается на этом значении, а подвергается постепенной деполяризации до порогового уровня, который запускает новый потенциал действия.

Эта прогрессирующая деполяризация происходит из-за спонтанных изменений ионных токов (I), которые включают: уменьшение выхода K + (IK1), появление входного тока Na + (If), а затем вход Ca ++ (ICaT), пока он достигает порога, и запускается другой ток Ca ++ (ICaL), ответственный за потенциал действия.

Если выход K + (IK1) очень низкий, а входные токи Na + (If) и Ca ++ (ICaT) высокие, деполяризация происходит быстрее, потенциал действия и сокращение возникают раньше, а частота частота сердечных сокращений выше. Напротив, модификации этих токов понижают частоту.

Метаботропные изменения, вызванные норадреналином (симпатическим) и ацетилхолином (парасимпатическим), могут изменять эти токи. CAMP непосредственно активирует каналы If, протеинкиназа A (PKA) фосфорилирует и активирует каналы Ca ++ ICaT, а группа βγ белка Gi активирует выход K +.

Мускариновое действие M2

Когда ацетилхолин, высвобождаемый постганглионарными окончаниями сердечных блуждающих (парасимпатических) волокон, связывается с мускариновыми рецепторами M2 клеток синоатриального узла, субъединица αi белка Gi изменяет свой GDP на GTP и отделяется, освобождая блок. βγ.

Субъединица αi ингибирует аденилциклазу и снижает продукцию цАМФ, что снижает активность каналов If и PKA. Этот последний факт снижает фосфорилирование и активность Ca ++ каналов для ICaT; в результате уменьшаются токи деполяризации.

Группа, образованная субъединицами βγ белка Gi, активирует направленный наружу ток K + (IKACh), который имеет тенденцию противодействовать входам Na + и Ca ++ и снижает скорость деполяризации.

Общий результат - уменьшение наклона спонтанной деполяризации и снижение частоты сердечных сокращений.

- Приемники М3

Схема мускаринового рецептора M3 (Источник: Takuma-sa через Wikimedia Commons)

Их можно найти в гладких мышцах (пищеварительная система, мочевой пузырь, кровеносные сосуды, бронхи), в некоторых экзокринных железах и в центральной нервной системе.

Они также связаны с белком Gq и на уровне легких могут вызывать сужение бронхов, действуя на эндотелий сосудов, выделяя оксид азота (NO) и вызывая расширение сосудов.

- Приемники М4 и М5

Эти рецепторы менее охарактеризованы и изучены, чем предыдущие. Сообщалось о его присутствии в центральной нервной системе и в некоторых периферических тканях, но его функции четко не установлены.

Антагонисты

Универсальным антагонистом этих рецепторов является атропин, алкалоид, выделенный из растения Atropa belladonna, который связывается с ними с высоким сродством, что представляет собой критерий для их дифференциации от никотиновых рецепторов, нечувствительных к этой молекуле.

Существует большое количество других веществ-антагонистов, которые связываются с различными типами мускариновых рецепторов с различным сродством. Комбинация различных значений аффинности для некоторых из них послужила именно для включения этих рецепторов в ту или иную из описанных категорий.

Неполный список других антагонистов мог бы включать: пирензепин, метоктрамин, 4-DAMP, химбазин, AF-DX 384, трипитрамин, дарифенацин, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 и MT7; токсины последнего содержатся в ядах зеленой и черной мамбы соответственно.

Например, рецепторы M1 обладают высокой чувствительностью к пирензепину; M2 под действием триптрамина, метоктрамина и химбазина; M3s от 4-DAMP; M4 тесно связаны с токсином MT3, а также с химбацином; M5 очень похожи на M3, но в отношении них они менее родственны AQ RA 741.

Ссылки

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulators, in: Review of Medical Physiology, 25th ed. Нью-Йорк, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Гонсалес JC: Роль мускариновых рецепторов в модуляции ГАМКергической передачи в гиппокампе. Память, чтобы претендовать на степень доктора. Автономный университет Мадрида. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Ритмическое возбуждение сердца, в: Учебник медицинской физиологии, 13-е изд; AC Guyton, JE Hall (редакторы). Филадельфия, Elsevier Inc., 2016 г.
4. Piper HM: Herzerregung, в: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31-е изд; RF Schmidt et al (ред.). Гейдельберг, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, в: Physiologie, 6-е изд; R Klinke et al (ред.). Штутгарт, Георг Тиме Верлаг, 2010.
6. Зигельбаум С.А., Клэпхэм Д.Э., Шварц Дж. Х .: Модуляция синаптической передачи: вторые вестники, В: Принципы нейронологии, 5-е изд; E Kandel et al (ред.). Нью-Йорк, Макгроу-Хилл, 2013.