В нитрофуранах химические соединения с антимикробным синтетическим широким спектром. Их часто используют для борьбы с бактериальными инфекциями у животных, разводимых в коммерческих целях.
В настоящее время проводится строгий контроль за их использованием, поскольку было показано, что они потенциально канцерогены и мутагены для ДНК внутри клеток человека.
Графическая диаграмма химического скелета нитрофурала, антибактериального соединения (Источник: Vaccinationist через Wikimedia Commons)
Его использование в качестве профилактического и лечебного средства для животных, выращиваемых для производства продуктов питания и потребления мяса, было даже запрещено. Европейский Союз контролирует и проверяет наличие антибиотиков на основе нитрофурана в мясе, рыбе, креветках, молоке и яйцах.
Первые сообщения об антибактериальном действии нитрофуранов и их производных относятся к 1940-м годам. Это было в 1944 году, когда из-за их антимикробного действия они начали интенсивно использоваться для приготовления мыла, средств местного действия, дезодорантов, антисептиков. , и т.д.
Хотя существует большое количество письменной литературы о нитрофуранах и их производных, мало что известно о механизме действия этих соединений, хотя метаболиты нитрофуранов оказались более токсичными, чем сами исходные соединения. .
Характеристики нитрофуранов
Эти соединения характеризуются гетероциклическим кольцом, состоящим из четырех атомов углерода и одного кислорода; заместителями являются азометиновая группа (-CH = N-), которая присоединена к углероду 2, и нитрогруппа (NO2), которая присоединена к углероду 5.
Додд и Стиллманл в 1944 году, тестируя 42 производных фурана, обнаружили, что нитрофуразон (первый нитрофуран) содержит азометиновую группу (-CH = N-) в качестве боковой цепи, это соединение оказалось очень эффективным в качестве антимикробного химического вещества при применении в актуально.
Кроме того, Додд и Стиллманл заявили, что ни одно из нитрофурановых соединений не было обнаружено в природе. Сегодня это продолжается, все нитрофураны синтезируются синтетическим путем в лаборатории.
Первоначально нитрофураны были определены как химиотерапевтические соединения, поскольку они контролировали бактериальные инфекции и, по-видимому, не «вредили» пациенту, который их принимал.
Между 1944 и 1960 годами было синтезировано и изучено более 450 соединений, подобных нитрофуразону, с целью определения их антимикробных свойств, но в настоящее время только шесть из них используются в коммерческих целях, а именно:
- нитрофуразон
- Нифуроксим
- Гуанофурацина гидрохлорид
- Нитрофурантоин
- Фуразолидон
- Паназона
Большинство этих соединений плохо растворимы в воде, а некоторые растворимы только в кислотных растворах за счет образования солей. Однако все они легко растворимы в полиэтиленгликолях и диметилформамиде.
Механизмы действия
То, как нитрофураны действуют внутри организмов, в настоящее время недостаточно изучено, хотя было высказано предположение, что их механизм действия связан с разрушением нитрофуранового кольца.
Это разрушается и отделяется от людей, принимающих лекарства. Разветвленные нитрогруппы перемещаются по кровотоку и внедряются через ковалентные связи в ткани и клеточные стенки бактерий, грибов и других патогенов.
Кроме того, поскольку эти соединения быстро метаболизируются в организме после приема внутрь, они образуют метаболиты, которые связываются с тканевыми белками и создают нестабильность и слабость во внутренней структуре ткани пациента и патогена.
Графическая диаграмма химического скелета нифуратела, противогрибкового соединения (Источник: Vaccinationist Via Wkimedia Commons)
Соединения и различные производные нитрофуранов демонстрируют различную эффективность в отношении каждого вида бактерий, простейших и грибов. Однако в низких концентрациях большинство нитрофуранов действуют как бактериостатические соединения.
Несмотря на то, что они являются бактериостатическими, при применении соединений в несколько более высоких концентрациях они становятся бактерицидными. Некоторые из них даже обладают бактерицидным действием в минимальных ингибирующих концентрациях.
Нитрофураны обладают способностью остаточно передаваться вторичным видам, что было продемонстрировано в следующем эксперименте:
Мясо свиней обрабатывали нитрофуранами, меченными углеродом 14 (C14). Затем группу крыс кормили таким мясом, и впоследствии было обнаружено, что около 41% от общего количества нитрофуранов, меченных и введенных в мясо, находилось внутри крыс.
классификация
Нитрофураны обычно делятся на два класса: класс A и класс B.
Класс A включает более простые нитрофураны, представленные так называемой «формулой I», где группы R представляют собой алкильные, ацильные, гидроксиалкильные или карбоксильные группы, а также сложные эфиры и некоторые производные.
Некоторыми соединениями класса A или «формулы I» являются: нитрофуральдегиды и их диацетаты, метилнитрофурилкетон, нитросильван (5-нитро-2-метилфуран), нитрофурфуриловый спирт и его сложные эфиры и другие соединения с аналогичной структурой.
В класс B сгруппированы производные обычных карбонилов, таких как семикарбазон, оксим и более сложные аналоги, которые на сегодняшний день были получены в лабораториях. Эти соединения называют «формулой II».
Оба класса обладают выраженной антимикробной активностью in vitro, но некоторые представители класса B обладают лучшей активностью in vivo, чем любое из соединений, принадлежащих к классу A.
Метаболиты нитрофурана
Фармакологическое использование нитрофуранов было запрещено Европейским Союзом, поскольку, хотя нитрофураны и их производные быстро ассимилируются метаболизмом пациентов, они генерируют ряд стабильных метаболитов, которые связываются с тканями и потенциально могут токсичен.
Эти метаболиты легко высвобождаются из-за растворимости нитрофуранов при кислом pH.
Таким образом, кислотный гидролиз, происходящий в желудке животных и пациентов, получающих нитрофураны, дает множество реактивных метаболитов, способных ковалентно связываться с макромолекулами ткани, такими как, среди прочего, белки, липиды.
У всех животных-производителей пищи эти метаболиты имеют очень длительный период полураспада. Когда они употребляются в пищу, эти метаболиты могут высвобождаться, а в противном случае - их боковые цепи.
В настоящее время проводятся тщательные испытания пищевых продуктов животного происхождения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (название происходит от английского High Performance Liquid Chromatography) для обнаружения по крайней мере 5 метаболитов нитрофуранов и их производных, а именно:
- 3-амино-2-оксазолидинон
- 3-амино-5-метилморфолино-2-оксазолидинон
- 1-аминогидантоин
- Семикарбазид
- гидразид 3,5-динитросалициловой кислоты
Все эти соединения, высвобождаемые в виде метаболитов нитрофурановых химических реагентов, являются потенциально канцерогенными и мутагенными для ДНК. Кроме того, эти соединения могут высвобождать собственные метаболиты во время кислотного гидролиза.
Это означает, что каждое соединение является потенциально токсичным метаболитом для человека после кислотного гидролиза в желудке.
Ссылки
- Купер К.М. и Кеннеди Д.Г. (2005). Метаболиты нитрофурановых антибиотиков, обнаруженные в концентрациях миллионных долей в сетчатке глаза свиней, - новая матрица для усиленного мониторинга злоупотребления нитрофураном. Аналитик, 130 (4), 466-468.
- Панель EFSA по загрязняющим веществам в пищевой цепи (CONTAM). (2015). Научное заключение о нитрофуранах и их метаболитах в пище. Журнал EFSA, 13 (6), 4140.
- Хан, ИП (ред.). (2012). Механизм действия антибактериальных средств. Springer Science & Business Media.
- Херрлих, П., и Швайгер, М. (1976). Нитрофураны, группа синтетических антибиотиков, с новым механизмом действия: различение определенных классов информационных РНК. Слушания Национальной академии наук, 73 (10), 3386-3390.
- Маккалла, Д.Р. (1979). Нитрофураны. В механизме действия антибактериальных агентов (стр. 176-213). Шпрингер, Берлин, Гейдельберг.
- Миура, К., и Рекендорф, HK (1967). 6 Нитрофураны. В прогрессе в медицинской химии (Том 5, стр. 320-381). Elsevier.
- Олив, П. Л., и МакКалла, Д. Р. (1975). Повреждение ДНК клеток млекопитающих нитрофуранами. Исследования рака, 35 (3), 781-784.
- Пол, Х.Э., Эллс, В.Р., Копко, Ф., и Бендер, Р.С. (1959). Метаболическая деградация нитрофуранов. Журнал медицинской химии, 2 (5), 563-584.
- Васс, М., Хруска, К., и Франек, М. (2008). Нитрофурановые антибиотики: обзор применения, запреты и остаточный анализ. Ветеринарная медицина, 53 (9), 469-500.