В циклооксигеназах (Coxs), также известные как простагландин Н синтазы или синтазы простагландина эндопероксид, оксигеназы представляют собой ферменты , принадлежащие к жирной кислоте миелопероксидазы надсемейства и встречаются у всех позвоночных.
Циклооксигеназы представляют собой бифункциональные ферменты, поскольку они обладают двумя различными каталитическими активностями: активностью циклооксигеназы и активностью пероксидазы, что позволяет им катализировать бис-оксигенацию и восстановление арахидоновой кислоты с образованием простагландина.
Реакция, катализируемая ферментами циклооксигеназы (Источник: Pancrat через Wikimedia Commons)
Они не были обнаружены у растений, насекомых или одноклеточных организмов, но в клетках позвоночных эти ферменты расположены в основном в мембране эндоплазматического ретикулума, с сообщениями об их присутствии в ядерной оболочке, липидных телах, митохондриях, нитчатых структурах. , везикулы и др.
Первые обнаружения продуктов, синтезируемых циклооксигеназами, были сделаны в семенной жидкости, поэтому изначально считалось, что это вещества, вырабатываемые в простате, поэтому они были названы «простагландинами».
Сегодня известно, что простагландины синтезируются во всех тканях позвоночных животных и даже в организмах, не имеющих предстательной железы, и что разные изомеры этих молекул выполняют разные функции в различных физиологических и патологических процессах, таких как лихорадка, чувствительность к боль или болевой синдром, воспаление, тромбоз, митогенез, расширение сосудов и сужение сосудов, овуляция. функция почек и др.
Типы
Сообщается о существовании двух типов циклооксигеназ у позвоночных животных. Первый, который был обнаружен и очищен, известен как ЦОГ-1 или просто ЦОГ, и впервые был очищен в 1976 году из семенных пузырьков овец и коров.
Второй циклооксигеназой, обнаруженной у эукариот, был СОХ-2 в 1991 году. На сегодняшний день было показано, что все позвоночные животные, включая хрящевую рыбу, костистую рыбу, птиц и млекопитающих, обладают двумя генами, кодирующими ферменты. ЦОГ.
Один из них, СОХ-1, кодирует циклооксигеназу 1, которая является конститутивной, а ген СОХ-2 кодирует индуцибельную циклооксигеназу 2.
Характеристики обоих генов и их ферментных продуктов
Ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 очень похожи, что предполагает 60-65% сходства между их аминокислотными последовательностями.
Ортологичные гены ЦОГ-1 (гены разных видов, имеющих одинаковое происхождение) у всех видов позвоночных животных продуцируют белки ЦОГ-1, которые имеют до 95% идентичности их аминокислотных последовательностей, что также верно для ортологи ЦОГ-2, продукты которых идентичны на 70-90%.
Книдарии и морские сквирты также имеют два гена ЦОГ, но они отличаются от генов других животных, поэтому некоторые авторы предполагают, что эти гены могли возникнуть в результате независимых событий дупликации от одного и того же общего предка.
СОХ-1
Ген СОХ-1 весит приблизительно 22 т.п.н. и конститутивно экспрессируется для кодирования белка СОХ-1, который до процессинга имеет более или менее 600 аминокислотных остатков, поскольку он имеет гидрофобный сигнальный пептид, после удаления которого образуется белок размером приблизительно 576 аминокислоты.
Этот белок находится в основном в эндоплазматическом ретикулуме, и его общая структура имеет форму гомодимера, то есть двух идентичных полипептидных цепей, которые связываются с образованием активного белка.
СОХ-2
Ген СОХ-2, с другой стороны, весит около 8 т.п.н., и его экспрессия индуцируется цитокинами, факторами роста и другими веществами. Он кодирует фермент ЦОГ-2, который имеет, включая сигнальный пептид, 604 аминокислотных остатка и 581 аминокислотный остаток после обработки.
Этот фермент также является гомодимерным и находится между эндоплазматическим ретикулумом и ядерной оболочкой.
Молекулярная структура циклооксигеназы типа 2 (ЦОГ-2) (Источник: Cytochrome c в английской Википедии через Wikimedia Commons)
Из анализа их структур было определено, что ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обладают на своем N-конце и в участке, прилегающем к сигнальному пептиду, уникальным «модулем» эпидермального фактора роста (EGF, Английский эпидермальный фактор роста).
В этом модуле присутствуют высококонсервативные дисульфидные связи или мостики, которые функционируют как «домен димеризации» между двумя полипептидами каждого гомодимерного фермента.
Белки также имеют амфипатические спирали, которые способствуют прикреплению к одному из слоев мембраны. Кроме того, каталитический домен обоих имеет два активных центра, один с активностью циклооксигеназы, а другой с активностью пероксидазы.
Оба фермента являются высококонсервативными белками с небольшими существенными различиями между различными видами в отношении механизмов димеризации и связывания с мембраной, а также некоторых характеристик их каталитических доменов.
Белки ЦОГ дополнительно имеют сайты гликозилирования, которые необходимы для их функции и которые абсолютно консервативны.
реакция
Ферменты циклооксигеназы 1 и 2 ответственны за катализирование первых двух стадий биосинтеза простагландинов, которые начинаются с превращения арахидоновой кислоты в предшественники простагландина, известные как гидроперокси-эндопероксид PGG2.
Чтобы эти ферменты выполняли свои функции, они должны сначала быть активированы посредством процесса, зависящего от их активности пероксидазы. Другими словами, его основная активность зависит от восстановления пероксидного субстрата (опосредованного пероксидазой активного центра), так что происходит окисление железа, связанного с гемовой группой, которая служит кофактором.
Окисление гемовой группы вызывает образование тирозильного радикала в активном центре циклооксигеназы, который активирует фермент и способствует инициированию реакции циклооксигеназы. Эта реакция активации может происходить только один раз, поскольку тирозильный радикал регенерируется во время последней реакции на пути.
Ингибиторы
Циклооксигеназы участвуют в синтезе простагландинов, которые представляют собой гормоны с функциями защиты слизистой оболочки кишечника, агрегации тромбоцитов и регуляции функции почек, а также участвуют в процессах воспаления, боли и высокая температура.
Ввиду того факта, что эти ферменты являются ключевыми для производства этих гормонов, особенно тех, которые связаны с воспалительными процессами, многочисленные фармакологические исследования были сосредоточены на ингибировании циклооксигеназ.
Молекулярная структура циклооксигеназы 1, связанной с ибупрофеном (Источник: Fvasconcellos, 5 мая 2007 г., через Wikimedia Commons)
Таким образом, было показано, что механизм действия многих нестероидных противовоспалительных препаратов связан с необратимым или обратимым (ингибирующим) ацетилированием активного центра циклооксигеназы на этих ферментах.
Эти препараты включают пироксикам, ибупрофен, аспирин, флурбипрофен, диклофенак, напроксен и другие.
Ссылки
- Боттинг, РМ (2006). Ингибиторы циклооксигеназ: механизмы, селективность и применение. Журнал физиологии и фармакологии, 57, 113.
- Чандрасекхаран, Н.В., и Симмонс, Д.Л. (2004). Циклооксигеназы. Биология генома, 5 (9), 241.
- Фитцпатрик, Ф.А. (2004). Ферменты циклооксигеназы: регуляция и функции. Текущий фармацевтический дизайн, 10 (6), 577-588.
- Кунду, Н., Смит, М.Дж., Самсел, Л., и Фултон, А.М. (2002). Ингибиторы циклооксигеназы блокируют рост клеток, увеличивают церамид и ингибируют клеточный цикл. Исследование и лечение рака груди, 76 (1), 57-64.
- Рузер, Калифорния, и Марнетт, Л.Дж. (2009). Циклооксигеназы: структурное и функциональное понимание. Журнал липидных исследований, 50 (Приложение), S29-S34.
- Вейн Дж. Р., Бахле Ю. С. и Боттинг Р. М. (1998). ЦИКЛОКСИГЕНАЗЫ 1 И 2. Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии, 38 (1), 97-120.