КАЛЬМОДУЛИН: СТРОЕНИЕ, ФУНКЦИИ И МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

Кальмодулин - это термин, который означает «белок, модулируемый кальцием», и относится к небольшому внутриклеточному белку, который имеет свойство связываться с ионом кальция (Са ++) и опосредовать многие из его внутриклеточных действий. Происхождение слова происходит от комбинации английских слов «кальций», «модулированный» и «белок», которые, взятые вместе, образуют CAL cium MODUL ated prote IN .

Среди минеральных элементов, входящих в состав животных организмов, кальций, за которым следует фосфор, является наиболее распространенным, поскольку кость образуется в результате отложения в ее матрице большого количества минеральных солей. образовался из этого иона.

Схема кальмодулина и его сайтов связывания кальция (Источник: PDB через Wikimedia Commons)

Конечно, эти минеральные соли кальция необходимы для строения и конформации скелетной системы позвоночных, но именно ионизированная форма кальция (Са ++) в растворе в жидкостях организма приобретает соответствующее физиологическое значение для жизни животных. организмы.

Этот катион с двумя избыточными положительными электрическими зарядами в своей структуре может действовать как переносчик тока, перемещаясь через клеточную мембрану и изменяя уровень своего электрического потенциала во многих возбудимых клетках тела, в основном в сердечной мышце.

Но большее физиологическое значение имеет тот факт, что многие клеточные регуляторные реакции, запускаемые внешними стимулами, такими как нейротрансмиттеры, гормоны или другие физические или биохимические факторы, представляют собой разновидности метаболических каскадов, в которых последовательно участвуют несколько белков, некоторые из которых являются ферментами. требуется кальций для их активации или инактивации.

В этих случаях говорят, что кальций действует как второй посредник в метаболическом каскаде, которому суждено иметь конечный результат, который будет подобен клеточному ответу, необходимому для удовлетворения потребности, обнаруженной на другом уровне, отличном от уровня самой клетки, и что он требует это ее конкретный ответ.

Кальций может воздействовать непосредственно на свою биохимическую мишень, чтобы повлиять на ее активность, но часто требуется участие белка, с которым он должен связываться, чтобы оказать свое влияние на белок (белки), которые необходимо модифицировать. Кальмодулин - один из таких белков-посредников.

Структура

Кальмодулин, который широко распространен, поскольку он экспрессируется почти во всех типах клеток эукариотических организмов, представляет собой небольшой кислый белок с молекулярной массой около 17 кДа, структура которого высоко консервативна среди видов.

Это мономерный белок, то есть он состоит из одной полипептидной цепи, которая на своих концевых концах принимает форму глобулярных доменов, соединенных альфа-спиралью. Каждый глобулярный домен имеет два мотива, известных как EF hand (рука EF), которые типичны для кальций-связывающих белков.

Кальмодулин связан с четырьмя ионами кальция (Источник: Webridge через Wikimedia Commons)

Эти топологические мотивы «руки EF» представляют собой своего рода супервторичные структуры; Они связаны друг с другом в каждом глобулярном домене областью большой гибкости, и в каждом из них есть сайт связывания для Ca ++, который дает в общей сложности 4 сайта для каждой молекулы кальмодулина.

Связывание положительно заряженных ионов кальция становится возможным благодаря наличию аминокислотных остатков с отрицательно заряженными боковыми цепями на сайтах связывания кальция кальмодулина. Эти остатки представляют собой три аспартата и один глутамат.

Функции кальмодулина

Все функции, известные до сих пор для кальмодулина, заключены в группу действий, стимулируемых увеличением цитозольного кальция, производимого его входом из внеклеточного пространства или его выходом из внутриклеточных отложений: митохондрий и эндоплазматического ретикулума.

Многие действия кальция выполняются этим ионом, действующим непосредственно на целевые белки, которые могут быть разных типов и функций. На некоторые из этих белков нельзя напрямую повлиять, но для связывания кальмодулина с кальмодулином требуется кальций, и именно этот комплекс действует на белок, на который влияет ион.

Эти белки-мишени считаются кальций-кальмодулинзависимыми и включают множество ферментов, таких как протеинкиназы, протеинфосфатазы, нуклеотидциклазы и фосфодиэстеразы; все они участвуют в ряде физиологических функций, включая:

- Обмен веществ

- Транспорт частиц

- Висцеральная подвижность

- Секреция веществ

- Оплодотворение семяпочек

- Генетическое выражение

- Распространение клеток

- Структурная целостность клеток

- Межклеточная связь и др.

Среди кальмодулин-зависимых протеинкиназ упоминаются следующие: киназа легкой цепи миозина (КЛЦМ), фосфорилазкиназа и Са ++ / кальмодулинкиназы I, II и III.

Таким образом, информация, кодируемая сигналами кальция (увеличение или уменьшение его внутриклеточной концентрации), «декодируется» этим и другими связывающими кальций белками, которые преобразуют сигналы в биохимические изменения; Другими словами, кальмодулин является промежуточным белком в кальций-зависимых сигнальных процессах.

Механизм действия

Кальмодулин - очень универсальный белок, поскольку его «целевые» белки значительно разнообразны по форме, последовательности, размеру и функциям. Поскольку это белок, который функционирует как «сенсор» для ионов кальция, его механизм действия зависит от изменений в его структуре и / или конформации, когда он связывается с четырьмя из этих ионов.

Его механизмы действия можно проиллюстрировать кратким обзором его участия в нескольких физиологических процессах, таких как сокращение висцеральных гладких мышц и адаптация к запахам, от которых страдают волосковые клетки обонятельной слизистой оболочки носа.

Кальмодулин и сокращение гладких мышц

Структура миозиновых 1A и кальмодулиновых мостиков в актиновых пучках микроворсинок. Источник: Джеффри В. Браун, К. Джеймс Макнайт.

Сокращение скелетных и сердечных мышц запускается, когда повышение цитозольного Ca ++ достигает уровней выше 10-6 моль / л, и этот ион связывается с тропонином C, который претерпевает аллостерические изменения, влияющие на тропомиозин. В свою очередь, тропомиозин перемещается, обнажая свои миозин-связывающие сайты в актине, вызывая срабатывание сократительного процесса.

Тропонина С не существует в гладких мышцах, и увеличение Са ++ выше указанного уровня способствует его связыванию с кальмодулином. Комплекс Ca-кальмодулин активирует киназу легкой цепи миозина (КЛЦМ), которая, в свою очередь, фосфорилирует эту легкую цепь, активирует миозин и запускает сократительный процесс.

Увеличение Ca ++ происходит за счет его поступления извне или выхода из саркоплазматической сети под действием инозитолтрифосфата (IP3), высвобождаемого фосфолипазой C в каскаде, активируемом рецепторами, связанными с белком Gq. Релаксация происходит, когда Са ++ под действием переносчиков удаляется из цитозоля и возвращается к своим местам происхождения.

Важное различие между обоими типами сокращения заключается в том, что в поперечно-полосатых мышцах (сердечных и скелетных) Са ++ вызывает аллостерические изменения за счет связывания с его белком, тропонином, в то время как в гладких мышцах изменения, производимые Са-кальмодулином, ковалентны и подразумевают фосфорилирование миозина.

Следовательно, как только действие Ca ++ прекращается, требуется участие другого фермента для удаления фосфата, добавленного киназой. Этот новый фермент - фосфатаза легкой цепи миозина (MLCP), активность которой не зависит от кальмодулина, но регулируется другими путями.

В действительности сократительный процесс гладкой мускулатуры не прекращается полностью, но степень сокращения остается на промежуточном уровне в результате баланса действий обоих ферментов, КЛЦМ, контролируемых Са ++ и кальмодулином, и КЛЦМ, подвергнутого воздействию к другим регулирующим органам.

Адаптация в обонятельных сенсорах

Ощущение запаха запускается, когда активируются обонятельные рецепторы, расположенные в ресничках клеток, расположенных на поверхности обонятельной слизистой оболочки.

Эти рецепторы связаны с гетеротримерным G-белком, известным как «гольф» (обонятельный G-белок), который состоит из трех субъединиц: «αolf», «ß» и «γ».

Когда обонятельные рецепторы активируются в ответ на запах, субъединицы этого белка диссоциируют, и субъединица «αolf» активирует фермент аденилциклазу, продуцируя циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

ЦАМФ активирует CNG-подобные каналы (активируемые циклическими нуклеотидами) для кальция и натрия. Эти ионы входят в клетку, деполяризуют ее и вызывают возникновение потенциалов действия, частота которых будет определять интенсивность запаха.

Поступающий кальций, который имеет тенденцию деполяризовать клетку, имеет антагонистический эффект отрицательной обратной связи, несколько позже, путем связывания с кальмодулином и между закрытием канала и устранением деполяризующего стимула, даже если пахучий стимул сохраняется. , Это называется согласованием датчиков.

Кальмодулин в растениях

Растения также реагируют на различия во внутриклеточной концентрации ионов кальция с помощью белка кальмодулина. В этих организмах кальмодулины имеют много общих структурных и функциональных характеристик со своими животными и дрожжевыми аналогами, хотя они отличаются некоторыми функциональными аспектами.

Например, кальмодулин в растениях связывается с короткими пептидными последовательностями в их белках-мишенях, вызывая структурные изменения, которые изменяют их активность в ответ на внутренние изменения кальция.

В какой степени кальмодулин контролирует процессы, аналогичные тем, которые происходят у животных в растениях, остается предметом обсуждения сегодня.

Ссылки

1. Бреннер Б: Musculatur, в: Physiologie, 6-е изд; R Klinke et al (ред.). Штутгарт, Георг Тиме Верлаг, 2010.
2. Ганонг WF: Клеточные и молекулярные основы медицинской физиологии, в: Обзор медицинской физиологии, 25-е изд. Нью-Йорк, McGraw-Hill Education, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Введение в эндокринологию, в: Учебник медицинской физиологии, 13-е изд., AC Guyton, JE Hall (eds). Филадельфия, Elsevier Inc., 2016 г.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, In: Physiologie, 4-е изд; P Deetjen et al (ред.). Мюнхен, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005 г.
5. Корбмахер С, Грегер Р., Бреннер Б., Зильбернагл С: Die Zelle als Grundbaustein, в: Physiologie, 6-е изд; R Klinke et al (ред.). Штутгарт, Георг Тиме Верлаг, 2010.
6. Зелински, Р. Э. (1998). Кальмодулин и кальмодулин-связывающие белки в растениях. Ежегодный обзор биологии растений, 49 (1), 697-725.