ДИСТРОФИН: ХАРАКТЕРИСТИКА, СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

Дистрофина представляет собой белок в форме стержня или стержня , связанный с клеточной мембраной скелетных, гладких и сердечной мышцы, нервные клетки также присутствуют и другие органы человеческого тела.

Он имеет функции, аналогичные функциям других белков цитоскелета, и считается, что он в первую очередь влияет на стабильность мембран мышечных волокон и связывание внеклеточной базальной мембраны с внутриклеточным цитоскелетом.

Молекулярная структура дистрофина (Источник: Норвуд, Флорида, Сазерленд-Смит, Эй-Джей, Кип, Нью-Хэмпшир, Кендрик-Джонс, Дж.; Автор визуализации: Пользователь: Astrojan через Wikimedia Commons)

Он кодируется на Х-хромосоме, в одном из крупнейших генов, описанных для людей, некоторые из мутаций которого связаны с патологиями, связанными с половыми хромосомами, такими как мышечная дистрофия Дюшенна (МДД).

Эта патология является вторым по распространенности наследственным заболеванием в мире. Он поражает одного из 3500 мужчин и проявляется через 3–5 лет как ускоренное истощение мышц, которое может сократить продолжительность жизни до 20 лет.

Ген дистрофина был впервые выделен в 1986 году и охарактеризован с помощью позиционного клонирования, что стало большим достижением молекулярной генетики того времени.

характеристики

Дистрофин - это очень разнообразный белок, связанный с плазматической мембраной мышечных клеток (сарколемма) и других клеток в различных системах организма.

Его разнообразие связано с процессами, связанными с регуляцией экспрессии кодирующего его гена, который является одним из крупнейших генов, описанных для человека. Это потому, что он имеет более 2,5 миллионов пар оснований, что составляет около 0,1% генома.

Этот ген преимущественно экспрессируется в клетках скелетных и сердечных мышц, а также в головном мозге, хотя и в гораздо меньшей степени. Он состоит приблизительно на 99% из интронов, а кодирующая область представлена ​​только 86 экзонами.

Известны три разные изоформы этого белка, которые возникают в результате трансляции мессенджеров, которые транскрибируются с трех разных промоторов: одна встречается только в нейронах коры и гиппокампа, другая - в клетках Пуркинье (также в головном мозге). , а последний - в мышечных клетках (скелетных и сердечных).

Структура

Поскольку ген дистрофина может быть «прочитан» с различных внутренних промоторов, существуют разные изоформы этого белка, которые, конечно, имеют разные размеры. Основываясь на этом, ниже описывается структура «полной» и «короткой» изоформ.

«Целые» или «полные» изоформы

«Целые» изоформы дистрофина представляют собой палочковидные белки, которые обладают четырьмя основными доменами (N-концевой, центральный домен, богатый цистеином домен и C-концевой домен), которые вместе весят немногим более 420 кДа и имеют размер примерно 3685 аминокислотных остатков.

N-концевой домен похож на α-актинин (актин-связывающий белок) и может содержать от 232 до 240 аминокислот, в зависимости от изоформы. Сердцевинный или стержневой домен состоит из 25 спектриноподобных тройных спиральных повторов и имеет около 3000 аминокислотных остатков.

С-концевой участок центрального домена, который состоит из домена, богатого цистеиновыми повторами, имеет около 280 остатков и очень похож на кальций-связывающий мотив, присутствующий в таких белках, как кальмодулин, α-актинин и β -spectrine. С-концевой домен белка состоит из 420 аминокислот.

«Короткие» изоформы

Поскольку ген дистрофина имеет по крайней мере четыре внутренних промотора, могут быть белки разной длины, которые отличаются друг от друга из-за отсутствия какого-либо из их доменов.

Каждый из внутренних промоторов имеет уникальный первый экзон, который разделяется на экзоны 30, 45, 56 и 63, генерируя продукты размером 260 кДа (Dp260), 140 кДа (Dp140), 116 кДа (Dp116) и 71 кДа (Dp71). ), которые выражены в разных частях тела.

Dp260 экспрессируется в сетчатке и сосуществует с «полноценными» формами мозга и мышц. Dp140 обнаруживается в головном мозге, сетчатке и почках, в то время как Dp116 обнаруживается только в периферических нервах взрослых, а Dp71 обнаруживается в большинстве немышечных тканей.

Характеристики

По мнению различных авторов, дистрофин выполняет различные функции, которые не только подразумевают его участие в качестве белка цитоскелета.

Стабильность мембраны

Основная функция дистрофина как молекулы, связанной с мембраной нервных и мышечных клеток, заключается во взаимодействии по крайней мере с шестью различными интегральными мембранными белками, с которыми он связывается с образованием комплексов дистрофин-гликопротеин.

Образование этого комплекса создает «мост» через мембрану мышечных клеток или сарколемму и «гибко» соединяет базальную пластинку внеклеточного матрикса с внутренним цитоскелетом.

Комплекс дистрофин-гликопротеин действует в стабилизации мембраны и в защите мышечных волокон от некроза или повреждения, вызванного сокращением, вызванным в течение длительных периодов времени, что было продемонстрировано с помощью обратной генетики.

Эта «стабилизация» часто рассматривается как аналог того, что аналогичный белок, известный как спектрин, обеспечивает клетки, такие как красные кровяные тельца, циркулирующие в крови, когда они проходят через узкие капилляры.

Передача сигнала

Дистрофин или, скорее, белковый комплекс, который он образует с гликопротеинами в мембране, не только выполняет структурные функции, но также было указано, что он может выполнять некоторые функции в клеточной передаче сигналов и коммуникации.

Его расположение предполагает, что он может участвовать в передаче напряжения от актиновых филаментов в саркомерах мышечных волокон через плазматическую мембрану к внеклеточному матриксу, поскольку это физически связано с этими филаментами и с внеклеточным пространством.

Доказательства других функций в передаче сигналов появились в некоторых исследованиях, проведенных с мутантами гена дистрофина, в которых наблюдаются дефекты сигнальных каскадов, которые связаны с запрограммированной гибелью клеток или защитой клеток.

Ссылки

1. Ан А. и Кункель Л. (1993). Структурно-функциональное разнообразие дистрофина. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Дудек, RW (1950). Гистология с высоким выходом (2-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
3. Эрвасти, Дж., И Кэмпбелл, К. (1993). Дистрофин и мембранный скелет. Current Opinion in Cell Biology, 5, 85–87.
4. Хоффман, Е.П., Браун, Р.Х. и Кункель, Л.М. (1987). Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна. Cell, 51, 919-928.
5. Кениг М., Монако А. и Кункель Л. (1988). Полная последовательность палочкообразного цитоскелета белка-дистрофина предсказывает a. Cell, 53, 219-228.
6. Ле Э., Виндер С. Дж. И Хьюберт Дж. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: больше, чем просто сумма его частей. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Лав, Д., Байт, Б., Тинсли, Дж., Блейк, Д., и Дэвис, К. (1993). Дистрофин и связанные с дистрофином белки: обзор исследований белков и РНК. Neuromusc. Disord. , 3 (1), 5–21.
8. Мунтони, Ф., Торелли, С., и Ферлини, А. (2003). Дистрофин и мутации: один ген, несколько белков, несколько фенотипов. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Пастернак, К., Вонг, С., и Элсон, Э.Л. (1995). Механическая функция дистрофина в мышечных клетках. Журнал клеточной биологии, 128 (3), 355-361.
10. Садуле-Пуччо, HM, и Kunkell, LM (1996). Дистрофин и его изоформы. Патология головного мозга, 6, 25–35.