Бета-амилоид (AB) или бета-амилоидный пептид (ABP) - это название, данное пептидам, состоящим из 39-43 аминокислот и молекулярной массой от 4 до 6 кДа, которые являются продуктом метаболизма белка-предшественника амилоида (APP) при переработке. амилоидогенным путем.
Термин амилоид (крахмалоподобный) относится к тому факту, что отложения этого белка напоминают гранулы крахмала, впервые обнаруженные в резервных тканях растений. Сегодня этот термин ассоциируется с пептидами и белками, которые принимают определенную морфологию волокон в нервной системе.
Структура пептида бета-амилоида (собственная работа, через Wikimedia Commons)
ABP соответствует трансмембранному C-концевому сегменту белка APP. Ген, кодирующий АРР, расположен на хромосоме 21 и подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего образуются различные изоформы белка.
Различные варианты или изоформы экспрессируются по всему телу. Преобладающая изоформа мозга - это изоформа, в которой отсутствует домен, ингибирующий сериновую протеазу.
Небольшие количества ABP играют важную роль в развитии нейронов и в регуляции холинергической передачи, которая важна для центральной нервной системы. Его изобилие зависит от баланса между его синтезом и распадом, который контролируется ферментативно.
Важная часть патофизиологических маркеров врожденной и поздней болезни Альцгеймера связана с АД, особенно с образованием сенильных бляшек из-за их чрезмерного отложения в нейрональных клетках, образованием фибриллярных клубков или клубков и синаптической дегенерации.
происхождения
ABP возникает в результате ферментативного расщепления белка-предшественника APP, который экспрессируется на высоких уровнях в головном мозге и быстро метаболизируется сложным образом.
Этот белок принадлежит к семейству трансмембранных гликопротеинов типа 1, и его функция, по-видимому, заключается в том, чтобы действовать как везикулярный рецептор для моторного белка кинезина I. Он также участвует в регуляции синапсов, нейронального транспорта и клеточного экспорта ионов железа.
Белок АРР синтезируется в эндоплазматическом ретикулуме, он гликозилируется и отправляется в комплекс Гольджи для его последующей упаковки в транспортных пузырьках, которые доставляют его к плазматической мембране.
Он имеет единственный трансмембранный домен, длинный N-конец и небольшую внутриклеточную С-концевую часть. Он обрабатывается ферментативно двумя разными способами: неамилоидогенным путем и амилоидогенным путем.
В неамилоидогенном пути белок АРР расщепляется мембранными альфа- и гамма-секретазами, которые разрезают растворимый сегмент и трансмембранный фрагмент, высвобождая С-концевую часть, которая, вероятно, разрушается в лизосомах. Он считается неамилоидогенным, поскольку ни один из участков не дает полного пептида ABP.
Амилоидогенный путь, напротив, также включает последовательное действие β-секретазы BACE1 и комплекса γ-секретазы, которые также являются интегральными мембранными белками.
Расщепление, индуцированное α-секретазой, высвобождает фрагмент белка, известный как sAPPα, с поверхности клетки, оставляя сегмент менее 100 аминокислот от С-конца, вставленный в мембрану.
Эта часть мембраны разрезана β-секретазой, продукт которой может многократно обрабатываться комплексом γ-секретазы, давая фрагменты различной длины (от 43 до 51 аминокислоты).
Различные пептиды выполняют разные функции: некоторые могут перемещаться в ядро, выполняя роль генетической регуляции; другие, по-видимому, участвуют в транспорте холестерина через мембрану, в то время как другие участвуют в образовании бляшек или скоплений, токсичных для нейрональной активности.
Структура
Первичная аминокислотная последовательность пептида AB была открыта в 1984 году при изучении компонентов амилоидных бляшек у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Поскольку комплекс γ-секретазы может делать беспорядочные разрезы в сегментах, высвобождаемых β-секретазой, существует множество молекул ABP. Поскольку их структура не может быть кристаллизована обычными методами, считается, что они принадлежат к классу внутренне неструктурированных белков.
Модели, полученные на основе исследований с использованием ядерного магнитного резонанса (ЯМР), установили, что многие из пептидов AB имеют вторичную структуру в виде α-спирали, которая может развиваться в более компактные формы в зависимости от среды, в которой она находится.
Поскольку около 25% поверхности этих молекул имеет сильный гидрофобный характер, часто можно наблюдать полустабильные клубки, которые приводят к β-складчатым конформациям, которые играют фундаментальную роль в агрегатных состояниях таких пептидов.
токсичность
Нейротоксические эффекты этих белков связаны как с растворимыми формами, так и с нерастворимыми агрегатами. Олигомеризация происходит внутриклеточно, и более крупные конгломераты являются наиболее важными элементами в образовании сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, важных маркеров нейропатологий, таких как болезнь Альцгеймера.
Структура волокон ABP (Boku wa Kage, через Wikimedia Commons)
Мутации в генах APP, а также в генах, кодирующих секретазы, участвующие в его процессинге, могут вызывать массовые отложения пептида AB, которые вызывают различные амилоидопатии, включая голландскую амилоидопатию.
Была подчеркнута роль АД в высвобождении медиаторов воспалительного ответа и свободных радикалов, которые оказывают вредное воздействие на центральную нервную систему, вызывая каскады гибели клеток. Он также вызывает чрезмерный рост нейронов, вызывает окислительный стресс и способствует активации глиальных клеток.
Некоторые формы пептида AB вызывают образование азотной кислоты и чрезмерный приток ионов кальция в клетки за счет увеличения экспрессии рианодиновых рецепторов в нейронах, что в конечном итоге заканчивается гибелью клеток.
Его накопление в кровеносных сосудах головного мозга известно как цереброамилоидная ангиопатия и характеризуется сужением сосудов и потерей тонуса сосудов.
Таким образом, в высоких концентрациях, помимо нейротоксичности, накопление АД ослабляет кровоток в структуре мозга и ускоряет нарушение функции нейронов.
Поскольку белок-предшественник ABP кодируется на хромосоме 21, пациенты с синдромом Дауна (у которых имеется трисомия на этой хромосоме), если они достигают преклонного возраста, более предрасположены к заболеваниям, связанным с пептидом AB.
Ссылки
- Брейдо, Л., Куровский, Д., Расул, С., Милтон, С., Ву, Дж. У., Уверский, В. Н., Глабе, К. Г. (2016). Структурные различия между олигомерами бета-амилоида. Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях, 477 (4), 700–705.
- Шейнон, К., Томас, М., Боннефонт-Руссело, Д., Фаллер, П., Хюро, К., и Коллин, Ф. (2018). Окислительный стресс и бета-амилоидный пептид при болезни Альцгеймера. Редокс-биология, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Амилоид бета: структура, биология и терапевтическое развитие на основе структуры. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Кориа, Ф., Морено, А., Рубио, И., Гарсия, М., Морато, Э., и Майор, Ф. (1993). Клеточная патология, связанная с отложениями B-амилоида у пожилых людей без деменции. Прикладная нейробиология невропатологии, 19, 261-268.
- Ду Янь, С., Чен, X., Фу, Дж., Чен, М., Чжу, Х., Рохер, А., … Шмидт, А. (1996). Нейротоксичность RAGE и бета-амилоидного пептида при болезни Альцгеймера. Природа, 382, 685-691.
- Хэмли, И. В. (2012). Амилоидный бета-пептид: перспективная роль химика в болезни Альцгеймера и фибрилляции. Химические обзоры, 112 (10), 5147-5192.
- Харди Дж. И Хиггинс Г. (1992). Болезнь Альцгеймера: гипотеза амилоидного каскада. Наука, 256 (5054), 184-185.
- Менендес, С., Падрон, Н., и Ллибре, Дж. (2002). Амилоидный бета-пептид, белок TAU и болезнь Альцгеймера. Рев Кубана Инвест Биомед, 21 (4), 253–261.
- Садиг-Этегад, С., Сабермаруф, Б., Маджди, А., Талеби, М., Фархуди, М., и Махмуди, Дж. (2014). Амилоид-бета: решающий фактор болезни Альцгеймера. Медицинские принципы и практика, 24 (1), 1–10.
- Селькое, DJ (2001). Очистка мозга от амилоидной паутины. Нейрон, 32, 177–180.
- Яо, ZX, и Пападопулос, В. (2002). Функция бета-амилоида в транспорте холестерина: ведет к нейротоксичности. Журнал FASEB, 16 (12), 1677–1679.