АУТОФАГИЯ: ХАРАКТЕРИСТИКА, ВИДЫ, ФУНКЦИИ, ИССЛЕДОВАНИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

Аутофагия является внутриклеточной система деградации происходит так , сохраняется в лизосомах всех эукариотических клеток (и вакуоли дрожжей). Это слово обычно используется для обозначения деградации компонентов цитозоля или «частей» клетки, которые «устарели» или перестали работать должным образом.

Термин аутофагия был придуман в 1963 году в Университете Рокфеллера де Дювом, который также наблюдал и описывал процессы клеточного эндоцитоза. Буквально слово аутофагия означает «поедать себя», хотя некоторые авторы описывают это как «самоканнибализм».

Графическое изображение макроаутофагии и микроаутофагии (Источник: Cheung и Ip через Wikimedia Commons)

Эта система отличается от деградации, опосредованной протеасомами, тем, что аутофагия способна неселективно удалять полные внутриклеточные органеллы и большие белковые комплексы или агрегаты.

Несмотря на этот неселективный фагоцитоз, различные исследования показали, что аутофагия имеет множество физиологических и патологических последствий. Поскольку он активируется в периоды адаптации к голоданию, во время развития, для устранения вторгшихся микроорганизмов, во время запрограммированной гибели клеток, для устранения опухолей, презентации антигенов и т. Д.

характеристики

Как уже говорилось, аутофагия - это процесс, опосредованный цитоплазматической органеллой, известной как лизосома.

Процесс «аутофагии» начинается с инкапсуляции органеллы, которая разрушается двойной мембраной, образуя перепончатое тело, известное как аутофагосома. Впоследствии мембрана аутофагосомы сливается с лизосомальной мембраной или с поздней эндосомой.

Каждый из этих этапов между секвестрацией, деградацией и высвобождением аминокислот или других компонентов для повторного использования выполняет разные функции в разных клеточных контекстах, что делает аутофагию очень многофункциональной системой.

Аутофагия - это достаточно контролируемый процесс, поскольку только отмеченные клеточные компоненты направлены на этот путь деградации, а маркировка обычно происходит во время процессов клеточного ремоделирования.

Например, когда клетка печени вырабатывает детоксикационный ответ в ответ на жирорастворимые лекарства, ее гладкая эндоплазматическая сеть значительно разрастается, а когда стимул, генерируемый лекарством, уменьшается, избыточная гладкая эндоплазматическая сеть удаляется из цитозольного пространства посредством аутофагии.

Индукция аутофагии

Одним из событий, которые чаще всего запускают аутофагические процессы, является голодание.

В зависимости от рассматриваемого организма различные типы основных питательных веществ могут запускать эту систему «рециркуляции». Например, у дрожжей, хотя дефицит углерода некоторых аминокислот и нуклеиновых кислот может вызывать аутофагию, дефицит азота является наиболее эффективным стимулом, который также действителен для клеток растений.

Хотя это до конца не изучено, у клеток есть специальные «сенсоры», которые определяют, когда питательное вещество или незаменимая аминокислота находится в очень низком состоянии, и, таким образом, запускают весь процесс рециркуляции через лизосомы.

У млекопитающих некоторые гормоны участвуют в регуляции (положительной или отрицательной) аутофагии в клетках определенных органов, таких как инсулин, некоторые факторы роста или интерлейкины и т. Д.

Типы

У эукариот существует три основных типа аутофагии: макроаутофагия, микроаутофагия и аутофагия, опосредованная шаперонами. Если не указано иное, термин аутофагия относится к макроаутофагии.

Хотя три типа аутофагии морфологически различаются, все они заканчиваются транспортировкой веществ в лизосомы для разложения и повторного использования.

Macroautophagy

Это тип аутофагии, который зависит от образования de novo фагоцитарных пузырьков, известных как аутофагосомы. Формирование этих пузырьков не зависит от образования мембранных «зачатков», поскольку они образуются путем расширения.

У дрожжей образование аутофагосом начинается в определенном месте, известном как PAS, в то время как у млекопитающих в цитозоле встречается множество различных сайтов, вероятно связанных с эндоплазматическим ретикулумом через структуры, известные как «омегасомы».

Размер аутофагосом сильно варьируется и зависит от организма и типа фагоцитируемой молекулы или органеллы. Он может варьироваться от 0,4-0,9 мкм в диаметре у дрожжей до 0,5-1,5 мкм у млекопитающих.

Когда мембраны аутофагосомы и лизосомы сливаются, их содержимое смешивается, и именно тогда начинается переваривание целевых субстратов аутофагии. Эта органелла тогда известна как автолизосома.

По мнению некоторых авторов, макроаутофагию можно подразделить, в свою очередь, на индуцированную аутофагию и базовую аутофагию. Индуцированная макроаутофагия используется для производства аминокислот после длительного периода голодания.

Базальная макроаутофагия относится к конститутивному механизму (который всегда активен), необходимому для обмена различных цитозольных компонентов и внутриклеточных органелл.

Microautophagy

Этот тип аутофагии относится к процессу, при котором цитоплазматическое содержимое вводится в лизосому через инвагинации, которые возникают в мембране указанной органеллы.

После введения в лизосому везикулы, образующиеся в результате этих инвагинаций, свободно плавают в просвете до тех пор, пока они не лизируются, а их содержимое не высвобождается и не разрушается специфическими ферментами.

Шаперон-опосредованная аутофагия

Об этом типе аутофагии сообщалось только для клеток млекопитающих. В отличие от макроаутофагии и микроаутофагии, где некоторые цитозольные части неспецифически фагоцитируются, аутофагия, опосредованная шаперонами, довольно специфична, поскольку зависит от присутствия определенных пентапептидных последовательностей в субстратах, которые будут фагоцитированы.

Некоторые исследователи определили, что этот пентапептидный мотив связан с последовательностью KFERQ и что он обнаруживается более чем в 30% цитозольных белков.

Это называется «опосредованным шапероном», поскольку белки-шапероны несут ответственность за то, чтобы этот консервативный мотив оставался открытым, чтобы облегчить его распознавание и предотвратить сворачивание белка на нем.

Белки с этой меткой перемещаются в просвет лизосомы и там деградируют. Многие из субстратов для деградации представляют собой гликолитические ферменты, факторы транскрипции и их ингибиторы, кальций- или липид-связывающие белки, субъединицы протеасом и некоторые белки, участвующие в везикулярном переносе.

Как и два других типа аутофагии, аутофагия, опосредованная шаперонами, является регулируемым процессом на многих уровнях, от распознавания метки до транспорта и деградации субстратов в лизосомах.

Характеристики

Одна из основных функций аутофагического процесса - удаление стареющих или «устаревших» органелл, которые разными путями подвергаются деградации в лизосомах.

Благодаря наблюдению на электронных микрофотографиях лизосом в клетках млекопитающих в них было обнаружено присутствие пероксисом и митохондрий.

В клетке печени, например, среднее время жизни митохондрии составляет 10 дней, после чего эта органелла фагоцитируется лизосомами, где она деградирует, а ее компоненты повторно используются для различных метаболических целей.

В условиях низкой концентрации питательных веществ клетки могут запускать формирование аутофагосом для избирательного «захвата» частей цитозоля, а также переваренные метаболиты в этих аутофагосомах могут помочь клеткам выжить, когда внешние условия ограничивают с точки зрения. с точки зрения питания.

Роли в здоровье и развитии

Аутофагия выполняет важные функции в реструктуризации клеток в процессе дифференцировки, поскольку она участвует в отбрасывании цитозольных частей, которые не требуются в определенное время.

Он также имеет важные последствия для здоровья клеток, поскольку является частью защитных механизмов от вторжения вирусов и бактерий.

Исследования Ёсинори Осуми

Йошинори Осуми, лауреат Нобелевской премии 2016 года из Японии, исследователь в области физиологии и медицины, описал молекулярные механизмы аутофагии у дрожжей, изучая метаболическую судьбу многих белков и вакуолей этих одноклеточных организмов.

В своей работе Осуми не только идентифицировал белки и пути, участвующие в этом процессе, но также продемонстрировал, как регулируется путь аутофагии благодаря действию белков, способных «ощущать» различные метаболические состояния.

Его работа началась с точных микроскопических наблюдений за вакуолями во время интенсивных процессов деградации. Вакуоли считаются местами хранения дрожжевого «мусора» и клеточного мусора.

Наблюдая за дрожжами с дефектными мутантными генотипами по различным генам, связанным или гипотетически связанным с аутофагией (известным как гены ATG), этот исследователь и его сотрудники смогли описать аутофагическую систему дрожжей на генетическом уровне.

Впоследствии эта группа исследователей определила основные генетические характеристики белков, кодируемых этими генами, и внесла значительный вклад в их взаимодействие и формирование комплексов, ответственных за инициирование и выполнение аутофагии у дрожжей.

Благодаря работе Ёсинори Осуми, сегодня мы лучше понимаем молекулярные аспекты аутофагии, а также ее важные последствия для правильного функционирования клеток и органов, из которых мы состоим.

Ссылки

1. Альбертс, Б., Джонсон, А., Льюис, Дж., Морган, Д., Рафф, М., Робертс, К., и Уолтер, П. (2015). Молекулярная биология клетки (6-е изд.). Нью-Йорк: Наука о гирляндах.
2. Клионский, DJ, и Эмр, SD (2000). Аутофагия как регулируемый путь клеточной деградации. Наука, 290, 1717-1721.
3. Мидзусима, Н. (2007). Аутофагия: процесс и функция. Гены и развитие, 21, 2861–2873.
4. Мидзусима, Нобору и Комацу, М. (2011). Аутофагия: обновление клеток и тканей. Cell, 147, 728-741.
5. Рабиновиц, Дж. Д., и Уайт, Э. (2010). Аутофагия и обмен веществ. Science, 330, 1344-1348.