СИНТЕЗ ЛИПИДОВ: ВИДЫ И ИХ ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ - БИОЛОГИЯ - 2025

Синтез липидов состоит из серии ферментативных реакций , с помощью которых с короткой цепью углеводороды конденсируются с образованием молекул с более длинной цепью , которые впоследствии могут претерпевать различные химические модификации.

Липиды - это класс очень разнообразных биомолекул, синтезируемых всеми живыми клетками и обладающих множеством функций, необходимых для поддержания клеточной жизни.

Некоторые примеры распространенных липидов: глицерофосфолипиды, стерины, глицеролипиды, жирные кислоты, сфинголипиды и пренолы (Источник: исходный загрузчик был Lmaps в английской Википедии. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/) fdl-1.2.html) через Commons, адаптировано Ракель Парада)

Липиды являются основными компонентами биологических мембран, что делает их фундаментальными молекулами для существования клеток как сущностей, изолированных от окружающей их среды.

Некоторые липиды также имеют специализированные функции, такие как пигменты, кофакторы, переносчики, детергенты, гормоны, внутри- и внеклеточные мессенджеры, ковалентные якоря для мембранных белков и т. Д. Следовательно, способность синтезировать различные типы липидов имеет решающее значение для выживания всех живых организмов.

Эта большая группа соединений традиционно подразделяется на несколько категорий или подгрупп: жирные кислоты (насыщенные и ненасыщенные), глицериды (фосфоглицериды и нейтральные глицериды), неглицеридные липиды (сфинголипиды (сфингомиелины и гликолипиды), стероиды и воски) и сложные липиды (липопротеины).

Типы липидов и основные механизмы их синтеза

Все последовательности реакций путей биосинтеза липидов являются эндергоническими и восстановительными. Другими словами, все они используют АТФ в качестве источника энергии и пониженный переносчик электронов, такой как НАДФН, в качестве восстанавливающей силы.

Далее будут описаны основные реакции биосинтетических путей основных типов липидов, то есть жирных кислот и эйкозаноидов, триацилглицеринов и фосфолипидов и стеринов (холестерина).

- Синтез жирных кислот

Жирные кислоты являются чрезвычайно важными молекулами с точки зрения липидов, поскольку они являются частью наиболее важных липидов в клетках. Его синтез, вопреки тому, что думали многие ученые во время первых исследований в этом отношении, не состоит из обратного пути его β-окисления.

Фактически, этот метаболический путь происходит в разных клеточных компартментах и ​​требует участия трехуглеродного промежуточного соединения, известного как малонил-КоА, который не является необходимым для окисления.

Малонил-КоА. NEUROtiker / Общественное достояние

Кроме того, он тесно связан с сульфгидрильными группами белков, известными как ацильные белки-носители (АСР).

В общих чертах, синтез жирных кислот, особенно длинноцепочечных, представляет собой последовательный процесс, в котором четыре этапа повторяются на каждом «повороте», и во время каждого поворота образуется насыщенная ацильная группа, которая является субстратом для следующего , который включает еще одну конденсацию с новой молекулой малонил-КоА.

В каждом повороте или цикле реакции цепь жирной кислоты удлиняет два атома углерода, пока не достигает длины 16 атомов (пальмитат), после чего она выходит из цикла.

Образование малонил-КоА

Этот промежуточный продукт из трех атомов углерода необратимо образуется из ацетил-КоА благодаря действию фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, которая имеет простетическую группу биотина, ковалентно связанную с ферментом и которая участвует в этом катализе в Два шага.

В этой реакции карбоксильная группа, производная от молекулы бикарбоната (HCO3-), передается биотину АТФ-зависимым образом, где биотинильная группа действует как «временный переносчик» молекулы, передавая ее ацетил-Коа. , продуцирующий малонил-КоА.

В последовательности синтеза жирных кислот восстанавливающим агентом является НАДФН, а активирующими группами являются две тиоловые группы (-SH), которые являются частью мультиферментного комплекса, называемого синтазой жирных кислот, который является наиболее важным в катализе. синтетический.

У позвоночных комплекс синтазы жирных кислот является частью единой большой полипептидной цепи, в которой представлены 7 характерных ферментативных активностей пути синтеза, а также гидролитическая активность, необходимая для высвобождения промежуточных продуктов в конце синтез.

Структура фермента синтазы жирных кислот (Источник: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) через Wikimedia Commons)

7 ферментативных активностей этого комплекса: белок-переносчик ацильной группы (ACP), ацетил-CoA-ACP трансацетилаза (AT), β-кетоацил-ACP-синтаза (KS), трансфераза малонил-CoA-ACP (MT), β- кетоацил-ACP-редуктаза (KR), β-гидроксиацил-ACP-дегидратаза (HD) и еноил-ACP-редуктаза (ER).

Прежде чем могут произойти реакции конденсации для сборки цепи жирной кислоты, две тиоловые группы в ферментном комплексе становятся «заряженными» ацильными группами: сначала ацетил-КоА передается группе -SH цистеин в части комплекса β-кетоацил-АСР-синтазы, реакция, катализируемая ферментом ацетил-КоА-АСР-трансацетилазой (AT).

Впоследствии малонильная группа переносится от молекулы малонил-КоА к группе -SH части переносчика ацильной группы (АСР) ферментного комплекса, реакция, катализируемая ферментом трансферазой малонил-КоА-АСР (МТ), который также Он является частью комплекса синтазы жирных кислот.

Последовательность четырех реакций для каждого «витка» реакционного цикла следующая:

1. Конденсация: «заряженные» ацетильная и малонильная группы фермента конденсируются с образованием молекулы ацетоацетил-АСР, которая присоединяется к фрагменту АСР через группу -SH. На этом этапе молекула CO2 продуцируется и катализируется β-кетоацил-ACP-синтазой (ацетильная группа занимает "концевое метильное" положение комплекса ацетоацетил-ACP).
2. Восстановление карбонильной группы: карбонильная группа в положении C3 ацетоацетил-ACP восстанавливается с образованием D-β-гидроксибутирил-ACP, реакции, катализируемой β-кетоацил-ACP-редуктазой, которая использует NADPH в качестве донора электронов.
3. Дегидратация: атомы углерода C2 и C3 в D-β-гидроксибутирил-ACP лишены молекул воды, образуя двойную связь, которая заканчивается образованием нового соединения транс-∆2-бутеноил-ACP. Этот процесс опосредуется ферментом β-гидроксиацил-ACP дегидратаза (HD).
4. Восстановление двойной связи: двойная связь соединения, образованного на стадии дегидратации, насыщается (восстанавливается) с образованием бутирил-АПФ в результате реакции, катализируемой ферментом еноил-АСР-редуктазой (ER), который также использует НАДФН в качестве восстанавливающего агента. .

Реакции синтеза происходят до тех пор, пока не образуется молекула пальмитата (16 атомов углерода), которая гидролизуется из ферментного комплекса и высвобождается в качестве возможного предшественника жирных кислот с более длинными цепями, которые производятся системами удлинения. жирных кислот, расположенных в гладкой части эндоплазматического ретикулума и в митохондриях.

Другие модификации, которым могут подвергаться эти молекулы, такие как, например, десатурация, катализируются различными ферментами, которые обычно происходят в гладком эндоплазматическом ретикулуме.

- Синтез эйкозаноидов

Эйкозаноиды - это клеточные липиды, которые функционируют как молекулы-мессенджеры «ближнего действия», вырабатываемые некоторыми тканями для связи с клетками в соседних тканях. Эти молекулы синтезируются из полиненасыщенных жирных кислот с 20 атомами углерода.

Простагландины

В ответ на гормональный стимул фермент фосфолипаза А атакует фосфолипиды мембран и высвобождает арахидонат из 2 атомов углерода глицерина. Это соединение превращается в простагландины благодаря ферменту гладкой эндоплазматической сети с бифункциональной активностью: циклооксигеназе (ЦОГ) или простагландин-Н2-синтазе.

тромбоксанов

Простагландины могут превращаться в тромбоксаны благодаря тромбоксансинтазе, присутствующей в тромбоцитах (тромбоцитах) крови. Эти молекулы участвуют в начальных этапах свертывания крови.

- Синтез триацилглицеринов

Жирные кислоты являются фундаментальными молекулами для синтеза других более сложных соединений в клетках, таких как триацилглицерины или глицерофосфолипиды мембранных липидов (процессы, которые зависят от потребностей клеточного метаболизма).

Животные производят триацилглицерины и глицерофосфолипиды из двух общих предшественников: жирного ацил-КоА и L-глицерин-3-фосфата. Жирный ацил-КоА продуцируется ацил-КоА синтетазами, которые участвуют в β-окислении, в то время как L-глицерин-3-фосфат получают в результате гликолиза и под действием двух альтернативных ферментов: глицерин-3-фосфата. дегидрогеназа и глицеринкиназа.

Триацилглицерины образуются в результате реакции между двумя молекулами жирного ацил-КоА и одной молекулой диацилглицерин-3-фосфата; Эти реакции переноса катализируются специфическими ацилтрансферазами.

В этой реакции сначала образуется фосфатидная кислота, которая дефосфорилируется ферментом фосфатазой фосфатидной кислоты с образованием 1,2-диацилглицерина, который снова способен принимать третью молекулу жирного ацил-КоА, производящую триацилглицерин.

- Синтез фосфолипидов

Фосфолипиды - это молекулы с высокой вариабельностью, так как многие различные молекулы могут быть образованы комбинацией жирных кислот и различных «головных» групп с глицериновым (глицерофосфолипидным) или сфингозиновым (сфинголипидными) скелетом, который их характеризует.

Общая сборка этих молекул требует синтеза основной цепи глицерина или сфингозина, объединения с соответствующими жирными кислотами путем этерификации или амидирования, добавления гидрофильной "головной" группы через фосфодиэфирную связь и, при необходимости переделка или обмен последних групп.

У эукариот этот процесс происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме, а также во внутренней митохондриальной мембране, где они могут оставаться неопределенно долго или откуда они могут перемещаться в другие места.

Этапы реакции

Первые этапы реакции синтеза глицерофосфолипидов эквивалентны этапам производства триацилглицеринов, поскольку молекула глицерин-3-фосфата этерифицируется с образованием двух молекул жирных кислот при атомах углерода 1 и 2, образуя фосфатидную кислоту. Часто встречаются фосфолипиды, которые содержат жирные кислоты, насыщенные в C1 и ненасыщенные в C2 глицерина.

Фосфатидная кислота также может быть получена путем фосфорилирования уже синтезированной или «переработанной» молекулы диацилглицерина.

Полярные «головные» группы этих молекул образуются за счет фосфодиэфирных связей. Первое, что должно произойти для того, чтобы этот процесс прошел правильно, - это «активация» одной из гидроксильных групп, участвующих в процессе, путем связывания с нуклеотидом, таким как дифосфат цитидина (ЦДФ), который нуклеофильно замещается другой группой. гидроксил, который участвует в реакции.

Если эта молекула связывается с диацилглицерином, то образуется ЦДФ-диацилглицерин («активированная» форма фосфатидной кислоты), но это также может происходить на гидроксильной группе «головной» группы.

В случае фосфатидилсерина, например, диацилглицерин активируется путем конденсации молекулы фосфатидной кислоты с молекулой цитидинтрифосфата (CTP), образуя CDP-диацилглицерин и удаляя пирофосфат.

Если молекула CMP (цитидинмонофосфат) замещается нуклеофильной атакой гидроксила серина или гидроксила на 1 атоме углерода глицерин-3-фосфата, фосфатидилсерин или фосфатидилглицерин-3-фосфат может высвобождаться, из которых может высвобождаться фосфатный моноэфир производят фосфатидилглицерин.

Обе полученные таким образом молекулы служат предшественниками других мембранных липидов, которые часто разделяют биосинтетические пути друг с другом.

- Синтез холестерина

Холестерин является важной молекулой для животных, которая может синтезироваться их клетками, поэтому он не является обязательным в ежедневном рационе. Эта молекула из 27 атомов углерода производится из предшественника: ацетата.

Эта сложная молекула образуется из ацетил-КоА в четыре основные стадии:

1. Конденсация трех ацетатных единиц с образованием мевалоната, 6-углеродной промежуточной молекулы (сначала образуется молекула ацетоацетил-КоА с двумя ацетил-КоА (тиолазный фермент), а затем еще одна молекула β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА ( HMG-CoA) (фермент HMG-CoA синтетаза) Мевалонат образуется из HMG-CoA и благодаря ферменту HMG-CoA редуктазе.
2. Преобразование мевалоната в изопреновые единицы. Первые 3 фосфатные группы переносятся с 3 молекул АТФ на мевалонат. Один из фосфатов теряется вместе с соседней карбонильной группой, и образуется ∆3-изопентенилпирофосфат, который изомеризуется с образованием диметилаллилпирофосфата.
3. Полимеризация или конденсация изопреновых звеньев 6 C 5 с образованием сквалена C 30 (линейная молекула).
4. Циклизация сквалена с образованием 4-х колец стероидного ядра холестерина и последующие химические изменения: окисление, миграция и отщепление метильных групп и т. Д., В результате чего образуется холестерин.

Ссылки

1. Гаррет, Р. Х., и Гришем, К. М. (2001). Основы биохимии: с фокусом на человека. Издательство Brooks / Cole Publishing Company.
2. Мюррей, Р.К., Граннер, Д.К., Мэйс, Пенсильвания, и Родвелл, VW (2014). Иллюстрированная биохимия Харпера. Макгроу-Хилл.
3. Нельсон, Д.Л., Ленингер, А.Л., и Кокс, М.М. (2008). Принципы биохимии Ленингера. Macmillan.
4. Жакемин, Дж., Каскальо, А., и Гудчайлд, Р. Э. (2017). Все аспекты эндоплазматического ретикулума - контролируемый биосинтез липидов. Сообщения EMBO, 18 (11), 1905-1921.
5. Олрогге, Дж., И Обзор, Дж. (1995). Биосинтез липидов. Растительная клетка, 7 (7), 957.