Синтез жирных кислот является процесс , при котором основные компоненты наиболее важных липидов в клетках (жирные кислоты) получают, которые участвуют во многих важных клеточных функций.
Жирные кислоты - это алифатические молекулы, то есть они по существу состоят из атомов углерода и водорода, связанных друг с другом более или менее линейным образом. У них есть метильная группа на одном конце и кислая карбоксильная группа на другом, за что их называют «жирными кислотами».
Резюме синтеза жирных кислот (Источник: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) через Wikimedia Commons)
Липиды - это молекулы, используемые различными клеточными биосинтетическими системами для образования других более сложных молекул, таких как:
- мембранные фосфолипиды
- триглицериды для хранения энергии и
- якоря некоторых специальных молекул, обнаруженных на поверхности многих типов клеток (эукариотических и прокариотических)
Эти соединения могут существовать как линейные молекулы (со всеми атомами углерода, насыщенными молекулами водорода), но также могут наблюдаться соединения с прямой цепью и некоторыми насыщениями, то есть с двойными связями между их атомами углерода.
Насыщенные жирные кислоты также можно найти с разветвленными цепями, структура которых немного сложнее.
Молекулярные характеристики жирных кислот имеют решающее значение для их функции, поскольку от них зависят многие физико-химические свойства образованных ими молекул, особенно их температура плавления, степень их упаковки и их способность образовывать бислои.
Таким образом, синтез жирных кислот - это строго регулируемый вопрос, поскольку это серия последовательных событий, критических для клетки со многих точек зрения.
Где происходит синтез жирных кислот?
У большинства живых организмов синтез жирных кислот происходит в цитозольном компартменте, тогда как их деградация происходит в основном между цитозолем и митохондриями.
Этот процесс зависит от энергии, содержащейся в АТФ-связях, от восстанавливающей способности НАДФН (обычно происходящего из пентозофосфатного пути), от кофактора биотина, от ионов бикарбоната (HCO3-) и от ионов марганца.
У млекопитающих основными органами синтеза жирных кислот являются печень, почки, мозг, легкие, молочные железы и жировая ткань.
Непосредственным субстратом для синтеза жирных кислот de novo является ацетил-КоА, а конечным продуктом является молекула пальмитата.
Ацетил-КоА образуется непосредственно в результате переработки промежуточных продуктов гликолита, поэтому диета с высоким содержанием углеводов способствует синтезу липидов (липогенез), а также жирных кислот.
Вовлеченные ферменты
Ацетил-КоА - это двухуглеродный блок синтеза, который используется для образования жирных кислот, поскольку некоторые из этих молекул последовательно связаны с молекулой малонил-КоА, образованной карбоксилированием ацетил-КоА.
Первым ферментом в пути и одним из наиболее важных с точки зрения его регуляции является фермент, отвечающий за карбоксилирование ацетил-КоА, известного как ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС), который представляет собой комплекс Ферментное соединение, состоящее из 4 белков и использующее биотин в качестве кофактора.
Однако, несмотря на структурные различия между разными видами, фермент синтаза жирных кислот отвечает за основные биосинтетические реакции.
Этот фермент на самом деле представляет собой комплекс ферментов, состоящий из мономеров, которые обладают 7 различными ферментативными активностями, которые необходимы для удлинения жирной кислоты при «рождении».
7 видов активности этого фермента можно перечислить следующим образом:
- ACP : белок-носитель ацильной группы
- Ацетил-CoA-ACP трансацетилаза (AT)
- β-кетоацил-АПФ-синтаза (KS)
- трансфераза малонил-КоА-АСР (МТ)
- β-кетоацил-ACP редуктаза (KR)
- β-гидроксиацил-ACP дегидратаза (HD)
- Эноил-АСР редуктаза (ER)
Например, у некоторых организмов, таких как бактерии, комплекс синтазы жирных кислот состоит из независимых белков, которые связаны друг с другом, но кодируются разными генами (система синтазы жирных кислот типа II).
Фермент синтазы жирных кислот дрожжей (Источник: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Public domain, via Wikimedia Commons)
Однако у многих эукариот и некоторых бактерий мультифермент содержит несколько каталитических активностей, которые разделены на разные функциональные домены в одном или нескольких полипептидах, но могут кодироваться одним и тем же геном (система синтазы жирных кислот типа I).
Этапы и реакции
Большинство исследований, проведенных в отношении синтеза жирных кислот, основаны на результатах, полученных на бактериальной модели, однако механизмы синтеза эукариотических организмов также были изучены достаточно глубоко.
Важно отметить, что система синтазы жирных кислот типа II отличается тем, что все промежуточные ацильные жирные кислоты ковалентно связаны с небольшим кислым белком, известным как белок-переносчик ацила (ACP), который транспортирует их от одного фермента к другому.
У эукариот, напротив, активность ACP является частью одной и той же молекулы, при этом следует понимать, что один и тот же фермент имеет специальный сайт для связывания промежуточных соединений и их транспорта через разные каталитические домены.
Объединение между белком или частью АСР и жирными ацильными группами происходит через тиоэфирные связи между этими молекулами и простетической группой 4'-фосфопантетеина (пантотеновая кислота) АСР, которая слита с карбоксильной группой ацила жирного ряда.
- Первоначально фермент ацетил-КоА-карбоксилаза (АСС) отвечает за катализатор первого этапа «фиксации» в синтезе жирных кислот, который, как уже упоминалось, включает карбоксилирование молекулы ацетил-КоА с образованием промежуточного соединения 3 атомы углерода, известные как малонил-КоА.
Комплекс синтазы жирных кислот получает ацетильную и малонильную группы, которые должны правильно «заполнять» его «тиоловые» участки.
Первоначально это происходит за счет переноса ацетил-КоА на SH-группу цистеина в ферменте β-кетоацил-АСР-синтазу, реакцию, катализируемую трансацетилазой ацетил-КоА-АСР.
Малонильная группа переносится с малонил-КоА на SH-группу белка АСР, что опосредуется ферментом трансферазы малонил-КоА-АСР, образуя малонил-АСР.
- Этап инициации удлинения жирной кислоты при рождении состоит из конденсации малонил-АПФ с молекулой ацетил-КоА, реакции, управляемой ферментом с активностью β-кетоацил-АПФ-синтазы. Затем в этой реакции образуется ацетоацетил-АПФ и высвобождается молекула CO2.
- Реакции удлинения происходят в циклах, в которых 2 атома углерода добавляются одновременно, каждый цикл состоит из конденсации, восстановления, дегидратации и второго этапа восстановления:
- Конденсация: ацетильная и малонильная группы конденсируются с образованием ацетоацетил-ACP.
- Восстановление карбонильной группы: карбонильная группа углерода 3 ацетоацетил-ACP восстанавливается, образуя D-β-гидроксибутирил-ACP, реакцию, катализируемую β-кетоацил-ACP-редуктазой, которая использует NADPH в качестве донора электронов.
- Дегидратация: атомы водорода между атомами углерода 2 и 3 предыдущей молекулы удаляются, образуя двойную связь, которая заканчивается образованием транс-∆2-бутеноил-ACP. Реакция катализируется β-гидроксиацил-ACP дегидратазой.
- Восстановление двойной связи: двойная связь транс-дель2-бутеноил-АСР восстанавливается с образованием бутирил-АСР под действием еноил-АСР редуктазы, которая также использует НАДФН в качестве восстанавливающего агента.
Чтобы продолжить удлинение, новая молекула малонила должна снова соединиться с частью АСР комплекса синтазы жирных кислот и начать с ее конденсации с бутирильной группой, образованной в первом цикле синтеза.
Структура пальмитата (Источник: Edgar181 / общественное достояние, через Wikimedia Commons)
На каждом этапе удлинения используется новая молекула малонил-КоА для наращивания цепи на 2 атома углерода, и эти реакции повторяются до тех пор, пока не будет достигнута надлежащая длина (16 атомов углерода), после чего фермент тиоэстераза высвобождает полная жирная кислота путем гидратации.
Пальмитат может быть дополнительно обработан различными типами ферментов, которые изменяют его химические характеристики, то есть могут вносить ненасыщенность, увеличивать его длину и т. Д.
Регулирование
Как и многие пути биосинтеза или разложения, синтез жирных кислот регулируется различными факторами:
- Зависит от присутствия бикарбонат-ионов (HCO3-), витамина B (биотина) и ацетил-КоА (на начальном этапе пути, который включает карбоксилирование молекулы ацетил-КоА с помощью карбоксилированного промежуточного соединения. биотина с образованием малонил-КоА).
- Это путь, который происходит в ответ на энергетические характеристики клеток, потому что при наличии достаточного количества «метаболического топлива» избыток превращается в жирные кислоты, которые сохраняются для последующего окисления во время дефицита энергии.
Что касается регуляции фермента ацетил-КоА-карбоксилазы, который представляет собой лимитирующую стадию всего пути, он ингибируется пальмитоил-КоА, основным продуктом синтеза.
С другой стороны, его аллостерическим активатором является цитрат, который направляет метаболизм от окисления к синтезу для хранения.
Когда митохондриальные концентрации ацетил-КоА и АТФ увеличиваются, цитрат транспортируется в цитозоль, где он является предшественником цитозольного синтеза ацетил-КоА и аллостерическим сигналом активации ацетил-КоА-карбоксилазы.
Этот фермент также может регулироваться фосфорилированием, событием, запускаемым гормональным действием глюкагона и адреналина.
Ссылки
- МакГенити, Т., Ван Дер Меер, мл., И де Лоренцо, В. (2010). Справочник по углеводородной и липидной микробиологии (с. 4716). К.Н. Тиммис (Ред.). Берлин: Springer.
- Мюррей, Р.К., Граннер, Д.К., Мэйс, Пенсильвания, и Родвелл, VW (2014). Иллюстрированная биохимия Харпера. McGraw-Hill.
- Нельсон, Д. Л., и Кокс, М. М. (2009). Принципы биохимии Ленингера (стр. 71-85). Нью-Йорк: WH Freeman.
- Нума, С. (1984). Обмен жирных кислот и его регуляция. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Биохимия-международное издание. Северная Каролина: Нил Паттерсон Паблишерс, 5.