ИНКРЕТИНЫ: ВИДЫ И ИХ СТРОЕНИЕ, ФУНКЦИИ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

В Инкретины являются желудочно - кишечные гормоны , которые стимулируют секрецию физиологических концентраций инсулина. В настоящее время этот термин используется для обозначения двух разных кишечных гормонов, которые имеют разные технические названия: GIP или «глюкозозависимый инсулинотропный полипептид» и GLP-1 или «глюкагоноподобный пептид 1».

«Инкретин» - это слово и понятие, придуманное в 1932 году бельгийским физиологом Жаном Ла Барре, который ввел его для определения гормональных факторов кишечника, которые дополняют эффекты секретина на эндокринную секрецию поджелудочной железы.

Схема механизма действия некоторых инкретинов и их ингибиторов (Источник: Clinical Cases, Ilmari Karonen через Wikimedia Commons)

Другими словами, Ла Барре использовал термин инкретин для обозначения любого кишечного гормона, который в физиологических условиях был способен стимулировать или способствовать секреции гормонов поджелудочной железы, таких как инсулин, глюкагон, полипептид поджелудочной железы (PP) и соматостатин. панкреатический.

Однако в настоящее время термин «инкретин» используется только для обозначения тех гормонов, которые способны стимулировать глюкозозависимый синтез панкреатического инсулина, в частности двух пептидов, известных как GIP и GLP-1. Однако появление новых технологий и более глубокие эндокринологические исследования могут выявить многие другие пептиды с аналогичной активностью.

Виды инкретинов и их строение

Традиционно у людей были определены только два инкретина: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1); два гормона действуют аддитивно, стимулируя секрецию инсулина.

Первым из них был выделен глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид). Это пептидный гормон, состоящий примерно из 42 аминокислот и принадлежащий к семейству пептидов глюкагон-секретин.

Структура инкретина GIP (Источник: Пользователь: Ayacop через Wikimedia Commons)

Вторым обнаруженным инкретином был глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1, от англ. Glucagon-Like Peptide-1), который является побочным продуктом гена, кодирующего гормон «проглюкагон»; часть С-конца белка, если быть более точным.

Характеристики

Первоначально инкретины определялись как факторы, происходящие из кишечного тракта, которые обладают способностью снижать уровень глюкозы в плазме за счет стимуляции секреции гормонов поджелудочной железы, таких как инсулин и глюкагон.

Эта концепция была поддержана с появлением радиоиммуноанализов, которые подтвердили постоянную связь между кишечником и эндокринной поджелудочной железой.

Было показано, что пероральное введение глюкозы связано со значительным повышением уровней инсулина в плазме, особенно по сравнению с результатами, полученными при внутривенном введении глюкозы.

Стимулы для секреции и действия гормона поджелудочной железы инсулина (Источник: Дэниел Уолш и Алан Свед через Wikimedia Commons)

Считается, что инкретины ответственны за секрецию почти 70% инсулина плазмы после перорального приема глюкозы, поскольку это гормоны, секретируемые в ответ на потребление питательных веществ, которые усиливают секрецию глюкозо-инсулина. зависимый.

В настоящее время предпринимаются многочисленные усилия по пероральному или внутривенному введению инкретинов пациентам с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа или пероральная непереносимость глюкозы. Это связано с тем, что исследования показали, хотя и предварительно, что эти вещества способствуют быстрому снижению гликемического уровня после приема пищи.

Механизм действия

GIP: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

Этот инкретин вырабатывается К-клетками тонкой кишки (в частности, в двенадцатиперстной и тощей кишке) в ответ на прием жира или глюкозы, и он отвечает за увеличение секреции инсулина, стимулируемой глюкозой.

Экспрессия гена, кодирующего этот гормональный фактор, была продемонстрирована у людей и грызунов как в желудке, так и в кишечнике. Исследования этого гормона показывают, что он получен из предшественника «proGIP» из 153 аминокислот, который имеет два сигнальных пептида на его N- и C-концах, которые расщепляются с образованием активного пептида из 42 остатков.

Период полураспада GIP составляет менее 7 минут после его синтеза и ферментативной обработки. Этот пептид распознается специфическим рецептором, GIPR, который расположен в плазматической мембране клеток поджелудочной железы, в желудке, тонком кишечнике, в жировой ткани, в коре надпочечников, в гипофизе, в сердце, легкие и другие важные органы.

Когда GIP связывается со своими рецепторами на бета-клетках поджелудочной железы, он вызывает увеличение продукции цАМФ, а также ингибирование АТФ-зависимых калиевых каналов, увеличение внутриклеточного кальция и, наконец, экзоцитоз гранулы для хранения инсулина.

Кроме того, этот пептид может стимулировать транскрипцию генов и биосинтез инсулина, а также другие компоненты бета-клеток поджелудочной железы для «подсчета» глюкозы. Хотя GIP работает в основном как инкретиновый гормон, он также выполняет другие функции в других тканях, таких как центральная нервная система, кости и другие.

GLP-1: глюкагоноподобный пептид 1

Этот пептид продуцируется из гена, который кодирует «проглюкагон», поэтому это пептид, который имеет почти 50% идентичность с последовательностью глюкагона и поэтому называется «глюкагоноподобным» пептидом.

GLP-1, посттрансляционный протеолитический продукт, тканеспецифичен и продуцируется L-клетками кишечника в ответ на прием пищи. Подобно GIP, этот инкретин обладает способностью увеличивать секрецию инсулина, стимулированную глюкозой.

Экспрессия и обработка генов

Этот пептид кодируется в одном из экзонов гена проглюкагона, который экспрессируется в альфа-клетках поджелудочной железы, в L-клетках кишечника (в дистальном отделе подвздошной кишки) и в нейронах ствола мозга и гипоталамуса.

В поджелудочной железе экспрессия этого гена стимулируется голоданием и гипогликемией (низкие концентрации глюкозы в крови) и подавляется инсулином. В клетках кишечника экспрессия гена проглюкагона активируется увеличением уровня цАМФ и приемом пищи.

Продукт, возникающий в результате экспрессии этого гена, подвергается посттрансляционному процессингу в энтероэндокринных L-клетках (в тонком кишечнике), что приводит не только к высвобождению глюкагоноподобного пептида 1, но также и к другим несколько неизвестным факторам, таким как глицентин, оксинтомодулин. , глюкагоноподобный пептид 2 и др.

Производство и действие

Прием пищи, особенно богатой жирами и углеводами, стимулирует секрецию пептида GLP-1 кишечными энтероэндокринными L-клетками (также может происходить нервная стимуляция или стимуляция, опосредованная многими другими факторами).

Некоторые функции пептида GLP-1 в дополнение к его действию в качестве инкретинового гормона (Источник: BQUB13-Cbadia через Wikimedia Commons)

У людей и грызунов этот пептид попадает в кровоток в две фазы: через 10-15 минут после приема внутрь и через 30-60 минут после этого. Активная жизнь этого гормона в крови составляет менее 2 минут, так как он быстро протеолитически инактивируется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).

GLP-1 связывается со специфическим мембранным рецептором (GLP-1R) на различных клетках организма, включая некоторые эндокринные клетки поджелудочной железы, где он стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина.

Как?

Связывание GLP-1 с его рецептором на бета-клетках поджелудочной железы активирует продукцию цАМФ, опосредованную аденилатциклазой в этих клетках. Происходит прямое ингибирование АТФ-зависимых калиевых каналов, что деполяризует клеточную мембрану.

Впоследствии уровни внутриклеточного кальция повышаются, что является результатом GLP-1-зависимого притока внеклеточного кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы, активации неселективных катионных каналов и мобилизации запасов кальция. внутриклеточный.

Он также увеличивает митохондриальный синтез АТФ, что способствует деполяризации. Позже потенциал-зависимые калиевые каналы закрываются, предотвращая реполяризацию бета-клеток и, наконец, происходит экзоцитоз гранул хранения инсулина.

В желудочно-кишечной системе связывание GLP-1 с его рецепторами оказывает ингибирующее действие на секрецию желудочной кислоты и опорожнение желудка, что ослабляет повышение уровня глюкозы в крови, связанное с приемом пищи.

Ссылки

1. Баджо, LL, и Друкер, ди-джей (2007). Биология инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Гастроэнтерология, 132 (6), 2131-2157.
2. Дикон, К.Ф., и Арен, Б. (2011). Физиология инкретинов в здоровье и болезни. Обзор диабетических исследований: RDS, 8 (3), 293.
3. Гроссман, С. (2009). Дифференциация инкретинотерапии на основе структурной активности и метаболизма: основное внимание уделяется лираглутиду. Фармакотерапия: Журнал фармакологии человека и лекарственной терапии, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Ким У. и Иган Дж. М. (2008). Роль инкретинов в гомеостазе глюкозы и лечении диабета. Фармакологические обзоры, 60 (4), 470-512.
5. Наук, Массачусетс, и Мейер, Дж. Дж. (2018). Инкретиновые гормоны: их роль в здоровье и болезнях. Диабет, ожирение и метаболизм, 20, 5-21.
6. Рефельд, Дж. Ф. (2018). Происхождение и понимание концепции инкретинов. Границы эндокринологии, 9.
7. Вилсбёлл, Т., и Холст, Дж. Дж. (2004). Инкретины, секреция инсулина и сахарный диабет 2 типа. Диабетология, 47 (3), 357-366