NK ЯЧЕЕК: ХАРАКТЕРИСТИКИ, ФУНКЦИИ, ТИПЫ, ЗНАЧЕНИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

В клетки NK (от англ N atural K Iller клеток), естественных клеток - киллеров или природные цитоцидные клетки, представляют собой тип лимфоцитов эффектора , участвующего в ответах врожденной иммунной системы или неспецифическое.

Эти клетки были обнаружены более 40 лет назад, и некоторые авторы описывают их как «гранулярные лимфоциты», которые, в отличие от Т- и В-лимфоцитов, участвуют во врожденном иммунном ответе и не подвергаются процессам генетической перестройки в своих зародышевых линиях.

Фотография естественной клетки-убийцы человека (Источник: NIAID через Wikimedia Commons)

Поскольку они не экспрессируют общие маркеры для двух других классов лимфоцитов, NK-клетки первоначально были названы «нулевыми клетками». Однако дальнейшие исследования показали, что это лимфоциты с большими гранулоцитами.

Эти клетки способны контролировать различные типы опухолей и микробных инфекций, ограничивая их распространение и повреждение тканей. Кроме того, они могут лизировать различные типы клеток без определенной антигенной стимуляции.

NK-клетки являются чрезвычайно важными клетками на первой линии защиты от патогенов, и этот факт был продемонстрирован исследованиями, в которых люди с дефицитом NK-клеток могут переносить летальные инфекции в детстве.

характеристики

Функция естественной клетки-киллера, отношение к болезни и ее местонахождение в организме человека. Источник: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-клетки встречаются в меньшем количестве, чем любой из двух других классов лимфоцитов (они составляют от 2 до 10% циркулирующих лимфоцитов), и, поскольку они принадлежат к системе врожденной защиты, считается, что они были среди первых задействованных клеточных элементов. в защите многоклеточных организмов.

Подобно Т-лимфоцитам и В-лимфоцитам, NK-клетки являются частью гематопоэтической системы млекопитающих и происходят из гематопоэтических клеток-предшественников, которые экспрессируют мембранные маркеры CD34 +, которые также известны как клетки HPC.

Хотя известно, что Т-лимфоциты созревают в тимусе, а В-лимфоциты созревают в костном мозге, попытки определить полный путь развития NK из предшественников HPC не увенчались успехом; они известны только как независимые от тимуса.

NK-клетки экспрессируют молекулы адгезии на поверхности своей мембраны, известные как CD2, LFA-1, NCAM или CD56. Они также экспрессируют рецепторы с низким сродством к константной части (Fc) иммуноглобулина IgG, которые в совокупности обозначаются как FcγRIIIA или CD16.

Цитозольные компоненты

Внутренняя часть естественной цитоцидной клетки заполнена большими цитозольными гранулами, которые загружены перфорином, гранзимами и протеогликанами.

Перфорины представляют собой порообразующие белки, которые «проникают» через плазматическую мембрану клеток, подвергшихся атаке NK. Гранзимы, с другой стороны, представляют собой сериновые протеазы, которые проникают в клетки через поры, образованные перфоринами, и разрушают внутриклеточные белки.

Совместное действие перфоринов и гранзимов приводит к остановке производства вирусных или бактериальных белков и к апоптозу или запрограммированной гибели инфицированной клетки.

Характеристики

Цветная сканирующая электронная микрофотография естественной клетки-киллера от человека-донора. Источник: Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Естественные клетки-киллеры функционируют в устранении «клеток-мишеней» или «клеток-мишеней» естественным образом, то есть спонтанно и без особой специфичности, поскольку они не требуют какого-либо антигенного прайминга.

Одной из наиболее важных функций этой группы клеток является их способность убивать опухолевые клетки, особенно те, которые принадлежат к гемопоэтическим линиям, а также клетки, пораженные различными типами вирусов и / или бактерий.

Его активность сильно стимулируется такими факторами, как интерфероны IFN-α и β, а также интерлейкином IL-12.

Благодаря тому, что эти клетки производят некоторые важные цитокины для иммунной системы, NK участвуют в иммунной регуляции как в врожденной, так и в адаптивной или специфической системах.

Например, продукция гамма-интерферона (IFN-γ) в NK-клетках может нарушить участие макрофагов в врожденном иммунитете, поскольку эта молекула препятствует фагоцитарной и микробицидной активности.

В то же время IFN-γ, продуцируемый природными цитоцидами, может модифицировать обязательство целых популяций хелперных Т-клеток, поскольку IFN-γ также ингибирует рост и развитие одной популяции относительно другой.

NK-клетки представляют собой первую линию защиты во время вирусных инфекций, поскольку они контролируют репликацию вирусов, в то время как цитотоксические Т-клетки активируются, пролиферируют и дифференцируются, что может занять более 6 дней.

Типы

Популяции NK-клеток довольно неоднородны как фенотипически, так и функционально и анатомически. Кроме того, его характеристики зависят от типа исследуемого организма.

У грызунов

В мышиной (мышиной) модели были описаны три различных набора природных цитоцидных клеток, которые отличаются друг от друга экспрессией маркеров CD11b и CD27. В этом смысле существуют клетки CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + и CD11b + CD27dull.

Надстрочный индекс «тусклый» относится к «выключен» или «неактивен» и используется в данном случае для описания состояния тусклости на поверхности клеток мыши.

Клетки CD11bdullCD27 + дифференцируются от предшественника двойного положительного типа (CD11b + CD27 +), который, в свою очередь, дает начало более зрелому типу NK-клеток у грызунов: CD11b + CD27dull.

И двойные положительные линии, и линии CD11b + CD27dull характеризуются тем, что устраняют свои клетки-мишени и секретируют цитокин, известный как интерферон (INF-γ). Однако последние находятся в так называемом «репликативном старении».

Три типа NK-клеток распределены в разных тканях. Клетки CD11bdullCD27 + находятся преимущественно в лимфатических узлах и костном мозге. CD11b + CD27dull клетки в изобилии присутствуют в крови, селезенке, легких и печени; Между тем, двойные положительные клетки имеют более однородное или системное распределение.

В людях

NK-клетки человека также классифицируются по поверхностным маркерам, которые они экспрессируют, но в этом случае они дифференцируются по наличию маркеров CD56dim и CD56bright. Надстрочные индексы «тусклый» и «яркий» относятся к «темному» и «светлому» соответственно.

Различия между этими ячейками заключаются в свойствах «поиска цели» каждой из них, которые задаются наличием того или иного маркера.

В периферической крови и селезенке человека основной тип NK-клеток известен как CD56dimCD16 +, которые обычно экспрессируют порфириновый белок и являются цитотоксическими. Они также продуцируют IFN-γ в результате взаимодействия с опухолевыми клетками в условиях in vitro.

CD56brightCD16- клетки обнаруживаются в лимфатических узлах и миндалинах, которые вместо выработки порфирина секретируют цитокин IFN-γ в ответ на стимуляцию интерлейкинами IL-12, IL-15 и IL-18.

Считается, что у людей и грызунов миндалины и другие вторичные лимфоидные органы являются местами производства и созревания большинства NK-клеток.

Некоторые исследования предполагают некоторое сходство между клетками CD56bright человека и клетками CD11dull грызунов с точки зрения анатомического расположения, фенотипических характеристик, содержания перфорина в цитозоле, пролиферативного потенциала и поверхностной экспрессии интерлейкина IL-7R.

Нормальные значения

У них довольно короткий период полураспада (примерно 2 недели), и считается, что у взрослого человека в обращении находится около 2 триллионов клеток. Их много в крови, селезенке и других лимфоидных и нелимфоидных тканях.

Исследования показывают, что нормальная концентрация у взрослых мужчин и женщин составляет от 200 до 600 клеток на микролитр анализируемой крови.

Активация и созревание

Опосредованное NK-клетками уничтожение раковых клеток (Источник: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW через Wikimedia Commons)

Интенсивность и качество цитотоксических ответов NK-клеток зависит от микроокружения, создаваемого цитокинами, и от взаимодействия с другими клетками иммунной системы, особенно с Т-клетками, дендритными клетками и макрофагами.

Среди активирующих цитокинов NK-клеток интерлейкины, в частности, IL-12, IL-18 и IL-15; а также интерферон I типа (IFN-I). Интерферон и интерлейкины являются мощными активаторами эффекторной функции NK.

Интерлейкин IL-2 также участвует в стимулировании пролиферации, цитотоксичности и секреции цитокинов NK-клетками.

IL-15 имеет решающее значение для дифференцировки NK, в то время как IL-2 и IL-18 необходимы для последующего созревания таких клеток.

Процесс активации

Природные цитоцидные клетки активируются благодаря распознаванию собственных молекул (процесс, известный на английском языке как «распознавание собственных молекул»), которые конститутивно выражаются в условиях устойчивого состояния.

В своих мембранах эти клетки экспрессируют различных членов семейства поверхностных белков, которые содержат два или три иммуноглобулиноподобных домена во внеклеточных частях и мотивы, подобные доменам активации иммунорецепторов через тирозин во внутриклеточной области.

Каждая NK-клетка может экспрессировать один или несколько из этих рецепторных белков, и каждый рецептор способен распознавать конкретную форму молекулы основного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I).

Распознавание между этой молекулой и рецептором на поверхности естественных цитоцидных клеток приводит к образованию комплекса с большим количеством пептидов, полученных из «собственных» белков.

Рецепторы в основном представляют собой ингибирующие белки, которые активируют тирозинфосфатазу, которая препятствует выработке клеткой нормальных ответов.

Механизм действия

Элиминация или гибель, опосредованная естественными клетками-киллерами, аналогична той, которая происходит во время цитолитического действия Т-лимфоцитов CD8 (цитотоксического), хотя разница в том, что NK являются конститутивными цитотоксическими, то есть их не нужно активировать раньше.

Активные NK экспрессируют лиганд FasL, таким образом вызывая гибель клеток-мишеней, которые относительно легко экспрессируют белок Fas на своей поверхности.

После образования полного FasL / Fas происходит процесс, известный как «дегрануляция», который заканчивается высвобождением порфирина и гранзимов в местах межклеточного контакта.

Опосредованное NK-клетками уничтожение раковых клеток (Источник: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW через Wikimedia Commons)

Несмотря на вышеупомянутое сходство, NK отличаются от механизмов, опосредованных цитотоксическими Т-клетками, тем, что распознавание их клеток-мишеней не зависит от белков главного комплекса гистосовместимости.

Другое отличие состоит в том, что NK-клетки не обладают системой «иммунной памяти», о чем свидетельствует тот факт, что их активность не увеличивается после второго воздействия на их клетки-мишени.

Различие между здоровыми и инфицированными клетками

Природные цитоциды различают здоровую клетку и инфицированную или опухолевую (раковую) клетку благодаря балансу активирующих и подавляющих сигналов, которые распознаются специфическими поверхностными рецепторами.

Эти рецепторы бывают двух типов: лектинового типа (белки, связывающие углеводы и другие белки) и иммуноглобулинового типа (аналогичные константной области иммуноглобулинов).

В этой последней группе распознаются KIR (иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров), способные распознавать и связывать специфические формы белков класса I главного комплекса гистосовместимости (HLA- B или HLA-C).

Важно отметить, что NK не «атакуют» клетки, которые экспрессируют нормальные уровни молекул MHC класса I, но они действительно убивают клетки, которые экспрессируют чужеродные молекулы этого типа или те, в которых отсутствуют указанные маркеры (что типично для опухолевых клеток и заражены вирусами).

Маркеры

NK экспрессируют одни общие мембранные маркеры для моноцитов и гранулоцитов, а другие - типичные для Т-лимфоцитов.

С другой стороны, природные цитоциды экспрессируют разные группы поверхностных маркеров, но пока не ясно, указывает ли гетерогенность на клеточные субпопуляции или стадии во время их активации или созревания.

Вот некоторые примеры маркеров NK-клеток:

CD7, CD2 и CD5

NK-клетки происходят от того же родителя, который дает начало T. Эта родительская клетка обычно экспрессирует маркеры CD7, CD2 и иногда CD5.

CD2 - это белок с молекулярной массой 50 кДа, который также присутствует в Т-клетках. Он известен как молекула поверхностной адгезии и участвует в активации Т-клеток.

CD5 обычно присутствует на Т-клетках и некоторых субпопуляциях В-клеток, он является маркером 67 кДа и также выполняет адгезивные функции.

Маркер CD7 типичен для гемопоэтических стволовых клеток и также обнаружен в определенных субпопуляциях Т-клеток. Он имеет молекулярную массу 40 кДа и участвует в передаче сигнала.

CD11b

Этот рецептор является общим для NK, моноцитов и гранулоцитов. Он имеет молекулярную массу 165 кДа и способен связываться с другими поверхностными маркерами. Его основные функции - адгезивные, особенно при фагоцитозе или процессах «опсонизации».

CD16

Это рецептор 50-70 кДа, связанный с трансмембранной молекулой фосфатидилинозита. Он участвует в активации естественных клеток-киллеров, а также содержится в гранулоцитах и ​​макрофагах.

Он также функционирует как рецептор для константной области гамма-цепи некоторых антител.

CD27

Он обнаружен в большинстве Т-лимфоцитов и представляет собой гомодимер пептидной цепи 55 кДа. По-видимому, он является членом семейства рецепторов фактора некроза опухоли (TNF-R), а также участвует в костимуляции Т-клеток.

CD56

Этот рецептор уникален для NK-клеток и состоит из цепей 135 и 220 кДа. Участвует в «гомотипической» адгезии этих клеток.

Ссылки

1. Аббас А., Лихтман А. и Побер Дж. (1999). Клеточная и молекулярная иммунология (3-е изд.). Мадрид: Макгроу-Хилл.
2. Бурместер, Г., и Пеццутто, А. (2003). Цветной атлас иммунологии При участии. Нью-Йорк, США: Тиме.
3. Калиджури, Массачусетс (2008). Естественные клетки-киллеры человека. Кровь, 112, 461–469.
4. Киндт Т., Голдсби Р. и Осборн Б. (2007). Иммунология Куби (6-е изд.). Мексика DF: McGraw-Hill Interamericana из Испании.
5. Мандал, А., Вишванатан, К. (2015). Естественные клетки-киллеры: в здоровье и в болезни. Hematol Oncol Stem Cell Ther, 1–9.
6. Вивье, Э., Томаселло, Э., Баратин, М., Вальцер, Т., и Уголини, С. (2008). Функции естественных клеток-киллеров. Иммунология природы, 9 (5), 503–510.
7. Вивье, Э., Зитвогель, Л., Ланье, Л.Л., Йокояма, В.М., и Уголини, С. (2011). Врожденный или адаптивный иммунитет? Пример естественных киллерных клеток. Наука, 331, 44-49.