Гаплонедостаточность является носителем , в котором человек из одного доминирующего аллель выражает аномальный фенотип нехарактерного этого признака генетического феномена. Следовательно, это исключение из классических отношений доминирования / рецессивности.
В некотором смысле это отличается от неполного доминирования, поскольку гаплонедостаточность также не проявляет черту как промежуточную между крайностями характера. Гаплонедостаточность является результатом измененной или недостаточной экспрессии продукта, кодируемого единичным функциональным аллелем.
Таким образом, это аллельное состояние, которое может влиять как на гетерозиготы, так и на гемизиготы у диплоидных индивидуумов. Это медицинский термин, обозначающий определенные генетические состояния, почти всегда метаболические. В некоторой степени это неполное доминирование с клиническими последствиями.
Все люди гемизиготны по генам пары половых хромосом. Мужчины, потому что они несут одну Х-хромосому в дополнение к Y-хромосоме, которая не гомологична предыдущей.
Женщины, потому что даже когда они несут две копии Х-хромосомы, только одна работает в каждой клетке тела. Другой инактивирован заглушением генов и поэтому обычно генетически инертен.
Однако люди не обладают гаплонедостаточностью для всех генов, несущихся в хромосоме X. Другой способ быть гемизиготным (несексуальным) для определенного гена - это обладание определенным аллелем в определенном локусе на хромосоме и его делеция. в гомологической паре.
Гаплонедостаточность - это не мутация. Однако мутация в интересующем гене влияет на фенотипическое поведение гаплонедостаточной гетерозиготы, поскольку единственного функционального аллеля гена недостаточно для определения нормальности его носителя. Гаплонедостаточность обычно плейотропна.
Гаплонедостаточность у гетерозигот
Моногенные признаки определяются экспрессией одного гена. Это типичные случаи аллельного взаимодействия, которое в зависимости от генетического состава человека будет иметь уникальное проявление - почти всегда все или ничего.
То есть гомозиготный доминантный (AA) и гетерозиготный (Aa) будет демонстрировать фенотип дикого типа (или «нормальный»), тогда как гомозиготный рецессивный (aa) будет демонстрировать мутантный фенотип. Это то, что мы называем доминантным аллельным взаимодействием.
Когда доминирование неполное, гетерозиготный признак является промежуточным из-за сниженной генетической дозировки. У гетерозигот с гаплонедостаточностью такая плохая дозировка не позволяет выполнять функцию, которую генный продукт должен выполнять нормальным образом.
Этот человек покажет фенотип своей гетерозиготности по этому гену как болезнь. Этим критериям соответствуют многие аутосомно-доминантные заболевания, но не все.
То есть доминантный гомозигот будет здоровым, а люди с любым другим генетическим составом - нет. При гомозиготной доминанте нормальным будет здоровье индивидуума; у гетерозиготных проявление болезни будет доминирующим.
Это очевидное противоречие является просто следствием пагубного (клинического) эффекта у индивидуума гена, который не экспрессируется на адекватных уровнях.
Гаплонедостаточность гемизигот
Ситуация меняется (с точки зрения генотипа) у гемизигот, поскольку мы говорим о наличии единственного аллеля гена. То есть, как если бы это был частичный гаплоид для этого локуса или группы локусов.
Это может происходить, как мы уже упоминали, у носителей делеций или у носителей диморфных половых хромосом. Однако эффект от уменьшенной дозировки такой же.
Однако могут быть несколько более сложные случаи. Например, при синдроме Тернера, представленном женщинами с одной X-хромосомой (45, XO), заболевание, по-видимому, связано не с гемизиготным фенотипическим состоянием X-хромосомы.
Скорее гаплонедостаточность здесь связана с присутствием нескольких генов, которые обычно ведут себя как псевдоавтосомные. Одним из этих генов является ген SHOX, который у женщин обычно избегает инактивации за счет молчания.
Это также один из немногих генов, общих для хромосом X и Y. То есть, как правило, это «диплоидный» ген как у женщин, так и у мужчин.
Присутствие мутантного аллеля в этом гене у гетерозиготных самок или его делеция (отсутствие) у самок будет отвечать за гаплонедостаточность SHOX. Одним из клинических проявлений гаплонедостаточности этого гена является низкий рост.
Причины и последствия
Чтобы выполнять свои физиологические роли, белок с ферментативной активностью должен достичь по крайней мере порога действия, который отвечает потребностям клетки или организма. В противном случае возникнет дефицит.
Простым примером низкого метаболического порога с драматическими плейотропными последствиями является гаплонедостаточность теломеразы.
Без комбинированного действия экспрессии двух аллелей гена, который его кодирует, снижение уровней теломеразы приводит к изменению контроля длины теломер. Обычно это проявляется у пораженного человека как дегенеративные нарушения.
Действие теломеразы на укорочение теломер. Фатьма Узбас (испанская версия Алехандро Порто), через Wikimedia Commons
Другие белки, которые не являются ферментами, могут вызвать дефицит, потому что, например, их недостаточно для выполнения структурной роли внутри клетки.
Например, рибосомные заболевания у человека включают ряд нарушений, которые в основном вызваны изменениями в биогенезе рибосом или гаплонедостаточностью.
В последнем случае снижение нормального уровня доступности рибосомального белка приводит к общему изменению синтеза белка. Фенотипическое проявление этой выраженной дисфункции будет зависеть от типа пораженной ткани или клетки.
В других случаях гаплонедостаточность вызвана низким уровнем белков, которые не могут способствовать активации других. Это искажение из-за неадекватной дозировки может, следовательно, привести к недостаточному метаболическому состоянию, структурному дефициту, который влияет на другие функции, или отсутствию экспрессии других генов или активности их продуктов.
Это во многом объясняет плейотропные проявления клинических синдромов, характерных для гаплонедостаточности.
Продукт гена SHOX, несмотря на сложности, связанные с его пребыванием в сложной паре хромосом, является хорошим примером этого. Ген SHOX является гомеотическим геном, поэтому его дефицит напрямую влияет на нормальное морфологическое развитие человека.
Другие гаплонедостаточности могут происходить из-за хромосомных перестроек области-носителя затронутого гена, которые без мутации или делеции влияют или отменяют уровни экспрессии модифицированного аллеля.
Ссылки
- Браун, Т.А. (2002) Геномы, 2- е издание. Wiley-Liss. Оксфорд, Великобритания
- Коэн, Дж. Л. (2017). Дефицит GATA2 и болезнь Эпштейна-Барра. Границы иммунологии, 22: 1869. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Фиорини, Э., Сантони, А., Колла, С. (2018) Дисфункциональные теломеры и гематологические нарушения. Дифференциация, 100: 1-11. DOI: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Миллс, EW, Грин, Р. (2017) Рибосомопатии: сила в числах. Наука, DOI: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Генетика аниридии - простые вещи усложняются. Журнал прикладной генетики, 59: 151-159.