СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ: СТРУКТУРА, СИНТЕЗ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ - БИОЛОГИЯ - 2025

В стероидных гормонах являются веществом , вырабатываемым эндокринными железами и сбрасываются непосредственно в кровеносный поток, что приводит к тканям , где оказывают их физиологические эффекты. Его общее название происходит от того факта, что в его основной структуре есть стероидное ядро.

Холестерин - это вещество-предшественник, из которого синтезируются все стероидные гормоны, которые подразделяются на прогестагены (например, прогестерон), эстрогены (эстрон), андрогены (тестостерон), глюкокортикоиды (кортизол), минералокортикоиды (альдостерон) и витамин D.

Сравнение структуры стероидного гормона (кортизола) с молекулой такой же химической природы (витамин D3) (Источник: Первоначально загрузил Палладиус из английской Википедии. Через Wikimedia Commons)

Хотя разные стероидные гормоны имеют молекулярные различия между собой, что и придает им различные функциональные свойства, можно сказать, что они имеют общую для них базовую структуру, которая представлена ​​циклопентанпергидрофенантреном из 17 атомов углерода.

Состав стероидов

Стероиды - это органические соединения очень разнообразной природы, которые имеют общее то, что можно считать родительским ядром, состоящим из слияния трех колец из шести атомов углерода (циклогексаны) и одного из пяти атомов углерода (циклопентан).

Эта структура также известна как «циклопентанпергидрофенантрен». Поскольку кольца связаны между собой, общее количество атомов углерода, составляющих его, равно 17; однако большинство природных стероидов имеют метильные группы при атомах углерода 13 и 10, которые представляют собой атомы углерода 18 и 19 соответственно.

Схема четырехциклической полициклической структуры циклопентанпергидрофенантрена (Источник: NEUROtiker через Wikimedia Commons)

Многие из природных стероидных соединений также имеют одну или несколько групп со спиртовой функцией в кольцевой структуре и поэтому называются стеринами. Среди них холестерин, который имеет спиртовую функцию у углерода 3 и боковую углеводородную цепь из 8 атомов углерода, присоединенную к углероду 17; атомы с номерами от 20 до 27.

Состав стероида. Изображение изменено из MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

В дополнение к этим 17 атомам углерода стероидные гормоны могут иметь в своей структуре еще 1, 2 или 4 таких атома, для которых различают три типа стероидов, а именно: C21, C19 и C18.

C21

C21, как прогестерон и кортикостероиды надпочечников (глюкокортикоиды и минералокортикоиды), происходят из «прегнана». Он имеет 21 атом углерода, потому что к 17-му основному кольцу добавлены две из метильных групп атомов углерода 13 и 10, и два атома углерода боковой цепи, присоединенной к C17, которая первоначально в холестерине составляла 8 атомов углерода. ,

C19

C19 соответствуют половым гормонам с андрогенной активностью и происходят от «андростана» (19 атомов углерода), который представляет собой структуру, которая остается, когда прегнан теряет два атома углерода боковой цепи C17, которая заменяется гидроксилом или кетонная группа.

С18

Стероиды C18 - это женские гормоны или эстрогены, которые синтезируются в основном в женских половых железах и чьей выдающейся характеристикой по сравнению с двумя другими типами стероидов является отсутствие метила, присутствующего в последних, присоединенного к атому углерода в положении 10.

Во время синтеза из холестерина производятся ферментные модификации, которые изменяют количество атомов углерода и способствуют дегидрированию и гидроксилированию определенных атомов углерода в структуре.

Синтез

Клетки, вырабатывающие стероидные гормоны, расположены в основном в коре надпочечников, где вырабатываются глюкокортикоиды, такие как кортизол, минералокортикоиды, такие как альдостерон, и мужские половые гормоны, такие как дегидроэпиандростерон и андростендион.

Мужские половые гонады отвечают за выработку андрогенов, включая уже упомянутые гормоны и тестостерон, в то время как фолликулы яичников, которые достигают созревания, производят прогестерон и эстрогены.

Синтез всех стероидных гормонов начинается с холестерина. Эта молекула может синтезироваться клетками, вырабатывающими стероидные гормоны, но по большей части она получается этими клетками из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), присутствующих в циркулирующей плазме.

Синтез гормонов надпочечников (Источник: врач-эндокринолог через Wikimedia Commons)

- Синтез на уровне коры надпочечников

В коре надпочечников различают три слоя, известные снаружи как клубочковые, фасцикулярные и ретикулярные зоны соответственно.

В клубочках в основном синтезируются минералокортикоиды (альдостерон), в фасцикулярных глюкокортикоидах, таких как кортикостерон и кортизол, и в ретикулярных андрогенах, таких как дегидроэпиандростерон и андростендион.

Синтез глюкокортикоидов

Первый этап синтеза происходит в митохондриях и состоит из действия фермента, называемого холестерин-десмолаза, принадлежащего к суперсемейству цитохрома P450 и также известного как «P450scc» или «CYP11A1», который способствует устранению 6 из атомы углерода боковой цепи присоединены к C17.

Под действием десмолазы холестерин (27 атомов углерода) превращается в прегненолон, который представляет собой соединение с 21 атомом углерода и представляет собой первый из стероидов типа C21.

Прегненолон перемещается в гладкую эндоплазматическую сеть, где под действием фермента 3β-гидроксистероид дегидрогеназы он подвергается дегидрированию по гидроксилу спиртовой группы углерода 3 и превращается в прогестерон.

Под действием 21β-гидроксилазы, также называемой «P450C21» или «CYP21A2», прогестерон гидроксилируется по углероду 21 и превращается в 11-дезоксикортикостерон, который возвращается в митохондрии и к которому относится фермент 11β-гидроксилаза (« P450C11 "или" CYP11B1 ") превращается в кортикостерон.

Другая линия синтеза в фасцикулярной зоне, которая заканчивается не кортикостероном, а кортизолом, происходит, когда прегненолон или прогестерон гидроксилируются в положении 17 17α-гидроксилазой («P450C17» или «CYP17») и превращаются в 17-гидроксипрегнолон или 17-гидроксипрогестерон.

Тот же самый фермент, уже упомянутый, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа, которая превращает прегненолон в прогестерон, также превращает 17-гидроксипрегнолон в 17-гидроксипрогестерон.

Последний последовательно переносится двумя последними ферментами пути, который продуцирует кортикостерон (21β-гидроксилаза и 11β-гидроксилаза) до дезоксикортизола и кортизола, соответственно.

Глюкокортикоидное действие

Основными глюкокортикоидами, вырабатываемыми в фасцикулярной зоне коры надпочечников, являются кортикостерон и кортизол. Оба вещества, но особенно кортизол, проявляют широкий спектр действий, влияющих на метаболизм, кровь, защиту и реакцию заживления ран, минерализацию костей, пищеварительный тракт, систему кровообращения и легкие.

Что касается метаболизма, кортизол стимулирует липолиз и высвобождение жирных кислот, которые могут использоваться в печени для образования кетоновых тел и белков низкой плотности (ЛПНП); снижает поглощение глюкозы и липогенез в жировой ткани, а также поглощение и использование глюкозы в мышцах.

Он также способствует катаболизму белков на периферии: в соединительной ткани, мышцах и костном матриксе, высвобождая тем самым аминокислоты, которые могут использоваться в печени для синтеза белков плазмы и для глюконеогенеза. Он дополнительно стимулирует всасывание глюкозы в кишечнике за счет увеличения выработки переносчиков SGLT1.

Ускоренное всасывание глюкозы в кишечнике, увеличение производства в печени и снижение использования этого углевода в мышечной и жировой ткани способствуют повышению уровня глюкозы в плазме.

Что касается крови, то кортизол способствует процессу свертывания крови, стимулирует образование нейтрофильных гранулоцитов и ингибирует образование эозинофилов, базофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов. Он также подавляет высвобождение медиаторов воспаления, таких как простагландины, интерлейкины, лимфокины, гистамин. и серотонин.

В общих чертах можно сказать, что глюкокортикоиды мешают иммунному ответу, поэтому они могут использоваться терапевтически в тех случаях, когда этот ответ преувеличен или неуместен, например, в случае аутоиммунных заболеваний или при трансплантации органов для уменьшения отказ.

- Синтез андрогенов

Синтез андрогенов на уровне коры надпочечников происходит в основном на уровне ретикулярной зоны и из 17-гидроксипрегнолона и 17-гидроксипрогестерона.

Тот же фермент 17α-гидроксилаза, который производит два только что упомянутых вещества, также обладает лиазной активностью 17,20, которая удаляет два атома углерода боковой цепи C17 и заменяет их кетогруппой (= O).

Это последнее действие уменьшает количество атомов углерода на два и производит стероиды типа C19. Если действие направлено на 17-гидроксипрегненолон, результатом является дегидроэпиандростерон; Если, наоборот, пораженным веществом является гидроксипрогестерон, то продукт будет андростендионом.

Оба соединения являются частью так называемых 17-кетостероидов, поскольку они имеют кетонную группу при углероде 17.

3β-гидроксистероиддегидрогеназа также преобразует дегидроэпиандростерон в андростендион, но наиболее распространенным является то, что первый превращается в дегидроэпиандростерон сульфат с помощью сульфокиназы, присутствующей почти исключительно в ретикулярной зоне.

Синтез минералокортикоидов (альдостерона)

В zona glomerularis отсутствует фермент 17α-гидроксилаза, и он не может синтезировать 17-гидроксистероидные предшественники кортизола и половых гормонов. В нем также нет 11β-гидроксилазы, но есть фермент, называемый альдостерон-синтетазой, который может последовательно продуцировать кортикостерон, 18-гидроксикортикостерон и минералокортикоид альдостерон.

Действия минералокортикоидов

Наиболее важным минералокортикоидом является альдостерон, синтезируемый в клубочковой зоне коры надпочечников, но глюкокортикоиды также проявляют минералокортикоидную активность.

Минералокортикоидная активность альдостерона развивается на уровне канальцевого эпителия дистального отдела нефрона, где он способствует реабсорбции натрия (Na +) и секреции калия (K +), тем самым способствуя сохранению уровней этих ионов в телесные жидкости.

- Синтез мужских половых стероидов в яичках

Синтез андрогенов в яичках происходит на уровне клеток Лейдига. Тестостерон - главный андрогенный гормон, вырабатываемый яичками. Его синтез включает начальное производство андростендиона, как описано ранее для синтеза андрогенов на уровне коры надпочечников.

Андростендион превращается в тестостерон под действием фермента 17β-гидроксистероид дегидрогеназы, который заменяет кетонную группу на углероде 17 гидроксильной группой (ОН).

В некоторых тканях, которые служат мишенью для тестостерона, он восстанавливается 5α-редуктазой до дигидротестостерона, обладающего большей андрогенной силой.

- Синтез женских половых стероидов в яичниках

Этот синтез происходит циклически, сопровождая изменения, происходящие во время женского полового цикла. Синтез происходит в фолликуле, который созревает в течение каждого цикла, чтобы высвободить яйцеклетку, а затем произвести соответствующее желтое тело.

Эстрогены синтезируются в зернистых клетках зрелого фолликула. Зрелый фолликул имеет в своей теке клетки, вырабатывающие андрогены, такие как андростендион и тестостерон.

Эти гормоны диффундируют к соседним клеткам гранулезы, которые обладают ферментом ароматазой, который превращает их в эстрон (E1) и 17β-эстрадиол (E2). Из обоих синтезируется эстриол.

Действия половых стероидов

Андрогены и эстрогены имеют своей основной функцией развитие мужских и женских половых признаков соответственно. Андрогены обладают анаболическим действием, способствуя синтезу структурных белков, а эстрогены способствуют процессу окостенения.

Эстрогены и прогестерон, высвобождаемые во время женского полового цикла, предназначены для подготовки тела женщины к возможной беременности в результате оплодотворения зрелой яйцеклетки, выпущенной во время овуляции.

Механизм действия

Если вам нужно освежить память о механизме действия гормонов, рекомендуется просмотреть следующее видео, прежде чем читать дальше.

У всех них механизм действия стероидных гормонов очень похож. В случае липофильных соединений они без труда растворяются в липидной мембране и проникают в цитоплазму своих клеток-мишеней, которые имеют специфические цитоплазматические рецепторы гормона, на который они должны реагировать.

Как только образуется комплекс гормон-рецептор, он пересекает ядерную мембрану и связывается в геноме, как фактор транскрипции, с элементом гормонального ответа (HRE) или геном первичного ответа, который, в свою очередь, вместо этого он может регулировать другие гены, называемые вторичным ответом.

Конечным результатом является стимуляция транскрипции и синтеза информационных РНК, которые транслируются в рибосомах грубого эндоплазматического ретикулума, которые в конечном итоге синтезируют белки, индуцированные гормоном.

Альдостерон в качестве примера

Молекула альдостерона

Действие альдостерона в основном проявляется на уровне конечной части дистальной трубки и собирательных трубок, где гормон способствует реабсорбции Na + и секреции K +.

В просветной мембране основных тубулярных клеток этой области находятся эпителиальные Na + каналы и K + каналы типа «ROMK» (почечный наружный медуллярный калиевый канал).

Базолатеральная мембрана имеет насосы Na + / K + АТФазы, которые непрерывно вытягивают Na + из клетки в базолатеральное интерстициальное пространство и вводят K + в клетку. Эта активность поддерживает очень низкую внутриклеточную концентрацию Na + и способствует созданию градиента концентрации этого иона между просветом канальца и клеткой.

Этот градиент позволяет Na + двигаться к клетке через эпителиальный канал, и, поскольку Na + проходит один, для каждого перемещающегося иона остается нескомпенсированный отрицательный заряд, из-за чего просвет канальца становится отрицательным по отношению к интерстицию. То есть трансэпителиальная разность потенциалов создается отрицательным светом.

Эта негативность света способствует выходу K +, который из-за его более высокой концентрации в клетке и негативности света секретируется в просвет канальца для окончательного вывода. Именно эта активность реабсорбции Na + и секреции K + регулируется действием альдостерона.

Альдостерон, присутствующий в крови и высвобождающийся из клубочковой оболочки в ответ на действие ангиотензина II или на гиперкалиемию, проникает в основные клетки и связывается с их внутрицитоплазматическим рецептором.

Этот комплекс достигает ядра и способствует транскрипции генов, экспрессия которых приведет к увеличению синтеза и активности Na + / K + насосов, эпителиальных Na + каналов и ROMK K + каналов, а также других белков. Ответ, который будет иметь глобальный эффект - задержку Na + в организме и увеличение экскреции K + с мочой.

Ссылки

1. Ganong WF: мозговое вещество надпочечников и кора надпочечников, 25-е изд. Нью-Йорк, McGraw-Hill Education, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, в Учебнике медицинской физиологии, 13-е изд., AC Guyton, JE Hall (ред.). Филадельфия, Elsevier Inc., 2016 г.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, в Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31-е изд, RF Schmidt et al (eds). Гейдельберг, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Фойгт К.: Система эндокринов, В: Физиология, 6-е изд; R Klinke et al (ред.). Штутгарт, Георг Тиме Верлаг, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H и Strang KT: Женская репродуктивная физиология, в «Человеческая физиология Вандера: механизмы функции тела», 13-е изд; EP Widmaier et al (ред.). Нью-Йорк, Макгроу-Хилл, 2014.