ГЕПАРАНСУЛЬФАТ: ФУНКЦИИ, СИНТЕЗ, СВЯЗЬ С БОЛЕЗНЯМИ - БИОЛОГИЯ - 2024

Гепарансульфат представляет собой внеклеточный матрикс протеогликанов. Кроме того, он существует на клеточной поверхности различных клеток, включая кожные фибробласты и стенку аорты. Гепарансульфат можно найти в свободной форме или путем создания множества гепарансульфатных протеогликанов (HSPG).

Среди известных HSPG - те, которые являются частью клеточных мембран (синдеканы), те, которые прикреплены к клеточной мембране (глипиканы), и те, которые составляют внеклеточный матрикс (перлекан, агрин и коллаген XVIII).

Химическая структура гепарансульфата: Источник: Roland Mattern.

Гепарансульфат, как и гепарин, является частью семейства гликозаминогликанов. Фактически, они структурно очень похожи, но небольшие отличия заставляют их выполнять разные функции.

Он состоит из множества единиц D-глюкуроновой кислоты с многократно и попеременно субъединицами N-ацетилглюкозамина. Он также содержит остатки D-глюкозамина, которые могут быть сульфатированы или ацетилированы.

Гепарансульфат может очень специфично связываться с определенными белками, которые на английском языке называются HSBP (аббревиатура Heparan Sulfate-Binding Proteins).

HSBP - это гетерогенный набор белков, каждый из которых связан с различными физиологическими процессами, такими как: иммунная система, структурные белки внеклеточного матрикса, сцепление клеток, морфогенез, метаболизм липидов или восстановление клеток, среди прочего.

В этом смысле можно упомянуть некоторые из структур, которые связываются с гепарансульфатом: цитокины, хемокины, факторы свертывания, факторы роста, белки комплемента, коллагеновые волокна, витронектин, фибронектин, трансмембранные рецепторы (TLR4) или белки. клеточная адгезия, среди прочего.

Характеристики

Гепарансульфат во внеклеточном матриксе способен взаимодействовать с различными молекулами, такими как белки самого матрикса и факторы роста.

Считается, что гепарансульфат действует как 1) свободный 2) или присоединяется к HSBP во внеклеточном матриксе или на поверхности клеточных мембран, в зависимости от обстоятельств и потребностей.

Когда он действует свободно, он фрагментируется, принимая растворимую форму. Гепарансульфат полезен при воспалении или процессах повреждения тканей, так что он способствует восстановлению тканей в физиологических условиях.

На уровне дендритных клеток он способен связывать и активировать рецепторы TLR4. Это заставляет дендритную клетку созревать и выполнять свои функции как антигенпрезентирующая клетка.

Сердечные фибробласты также обладают этими рецепторами, и на этом уровне их активация способствует увеличению интерлейкина-1β (IL1-β) и экспрессии рецепторов ICAM-1 и VCAM-1. Это показывает, что он активно участвует в восстановлении сердечной ткани.

С другой стороны, гепарансульфат защищает целостность эндотелия сосудов. Среди наиболее заметных действий на этом уровне: он регулирует количество липидов в эндотелии, накапливает факторы роста и участвует в связывании фермента супероксиддисмутазы с эндотелием (антиоксидантное действие).

Все эти функции предотвращают экстравазацию белка во внесосудистое пространство.

Синтез

Гепарансульфат синтезируется большинством клеток, особенно фибробластами.

Однако считается, что эндотелиальные клетки сосудистой стенки играют фундаментальную роль в регуляции свертывающих и тромботических процессов.

Было замечено, что многие из его действий связаны с ингибированием агрегации тромбоцитов, а также с активацией и растворением сгустка за счет активации плазминогена.

Поэтому считается, что эти клетки синтезируют по меньшей мере 5 типов гепарансульфата, и некоторые из них связываются с определенными факторами свертывания крови. Среди ферментов, участвующих в синтезе гепарансульфата, есть гликозилтрансферазы, сульфотрансферазы и эпимераза.

Гепарансульфат и рак

И гепарансульфат, и гепарансульфат протеогликаны (HSPG) участвуют в различных механизмах, которые способствуют развитию некоторых онкогенных патологий.

Кроме того, было замечено, что существует сверхэкспрессия HSPG, в частности, в клетках рака груди, поджелудочной железы или толстой кишки.

Среди вовлеченных факторов - нарушения биосинтеза гепарансульфата и HSGP, структурные изменения обеих молекул, вмешательство в регуляцию апоптоза, стимуляцию уклонения иммунной системы, усиление синтеза гепараназ.

Нарушения биосинтеза и структурные изменения

Считается, что нарушение биосинтеза гепарансульфата или структурные изменения в HSPG могут влиять на развитие и прогрессирование определенных типов новообразований и солидных опухолей.

Одним из механизмов онкогенной индукции является чрезмерная стимуляция рецепторов фактора роста фибробластов модифицированным HSPG; тем самым увеличивая митотическую способность и синтез ДНК раковых клеток (ангиогенез опухоли).

Точно так же он действует на стимуляцию рецепторов факторов роста тромбоцитов с аналогичными последствиями.

Регулирование апоптоза

Было обнаружено, что гепарансульфат и HSPG играют решающую роль в регуляции апоптоза клеток, а также их старения (старения).

Уклонение от иммунной системы

Другой задействованный механизм - это способность подавлять клеточный ответ, способствуя прогрессированию опухоли из-за уклонения от иммунной системы.

Кроме того, гепарансульфат-протеогликаны могут служить биомаркерами наличия рака и, в свою очередь, могут быть использованы в качестве мишени для иммунотерапии специфическими антителами или другими лекарствами.

Они также влияют на врожденный иммунитет, поскольку известно, что NK-клетки активируются против раковых клеток, когда они связываются с HSGP, путем распознавания лиганда естественным цитотоксическим рецептором (NCR).

Однако раковые клетки способствуют увеличению ферментов гепараназы, что приводит к снижению взаимодействия рецепторов клеток-киллеров NK с HSGP (NCR-HSPG).

Повышенная дифференциация клеток

Наконец, структуры гепарансульфата и модифицированного HSPG связаны с состоянием клеточной дифференцировки. Известно, что клетки, сверхэкспрессирующие модифицированные молекулы гепарансульфата, снижают способность к дифференцировке и увеличивают способность к пролиферации.

Разложение гепарансульфата

Повышенный синтез определенных ферментов, таких как гепараназы, металлопротеиназы, а также действие активных форм кислорода и лейкоцитов, действуют путем разрушения как гепарансульфата, так и HSPG.

Увеличение гепарана разрушает целостность эндотелия и увеличивает вероятность метастазирования рака.

Рецептор вируса

Считается, что гепарансульфат-пептидогликан может участвовать в связывании вируса HPV с поверхностью клетки. Однако по этому поводу до сих пор остается много споров.

В случае с вирусом герпеса картина гораздо яснее. Вирус герпеса имеет поверхностные белки, называемые VP7 и VP8, которые связываются с остатками гепарансульфата на поверхности клетки. Впоследствии происходит слияние.

С другой стороны, при инфекции денге связыванию вируса с клеткой способствует отрицательный заряд гепарансульфата, который привлекает вирус.

Он используется в качестве корецептора, облегчая приближение вируса к поверхности клетки, чтобы позже связываться с рецептором, который позволяет вирусу проникать в клетку (эндоцитоз).

Подобный механизм имеет место в случае респираторно-синцитиального вируса, поскольку поверхностный G-белок вируса связывается с гепарансульфатом, а затем связывается с рецептором хемокина (CX3CR1). Вот как вирусу удается проникнуть в клетку-хозяин.

Гепарансульфат и его связь с болезнью Альцгеймера и Паркинсона

При изучении этих заболеваний исследователи обнаружили, что происходит внутриклеточная деградация или изменение фибрилл белка тау, когда они связываются с пептидогликанами сульфата гепаран.

Этот механизм похож на разложение, производимое прионами. Это вызывает нейродегенеративные нарушения, называемые таупатиями и синуклеопатиями, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Пика, болезнь Паркинсона или Хантингтона.

Ссылки

1. Гепарансульфат. Википедия, свободная энциклопедия. 8 апреля 2019, 14:35 UTC. 5 августа 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Нагараджан А., Мальви П., Ваджапей Н. Гепарансульфат и гепарансульфатные протеогликаны в возникновении и прогрессировании рака. Фронт-эндокринол (Лозанна). 2018; 9: 483. Доступно на: ncbi.nlm
3. Ковенский, Дж. Гепарансульфаты: структурные исследования и химические модификации. 1992. Представлена ​​диссертация на получение степени доктора химических наук в Университете Буэнос-Айреса. Доступно в: электронная библиотека.
4. Гарсия Ф. Основы иммунобиологии. 1997. Издание первое. Национальный автономный университет Мексики. Доступно на: books.google.co.ve
5. «Таупатия.» Википедия, свободная энциклопедия. 7 ноя 2018, 09:37 UTC. 9 августа 2019 г., 14:45 en.wikipedia.org.
6. Веландия М., Кастелланос Дж. Вирус денге: структура и вирусный цикл. Infect. 2011; 15 (1): 33-43. Доступно на: scielo.org
7. Гарсия А., Тирадо Р., Амбросио Дж. Является ли патогенез респираторно-синцитиального вируса человека фактором риска развития детской астмы? Журнал медицинского факультета УНАМ. 2018; 61 (3): 17-30. Доступно на: medigraphic.com