GLUT4: ХАРАКТЕРИСТИКИ, СТРУКТУРА, ФУНКЦИИ - БИОЛОГИЯ - 2025

GLUT4 - это белок-переносчик глюкозы из 509 аминокислот, который имеет высокое сродство к этому сахару. Он принадлежит к большому основному суперсемейству фасилитаторов (MSF), характеризующемуся наличием 12 трансмембранных альфа-спиралей. Как и все члены этого семейства, он обеспечивает облегченный транспорт глюкозы по градиенту ее концентрации.

Его местоположение ограничено клетками, чувствительными к стимуляции инсулином, такими как адипоциты и миоциты. В этом смысле GLUT4 играет главную роль в первичном механизме абсорбции глюкозы в условиях гипергликемии в крови.

GLUT4 - единственный переносчик глюкозы, регулируемый инсулином. Автор Meiquer, из Wikimedia Commons.

Примерно 95% GLUT4, синтезируемого клеткой, остается в цитозоле внутри пузырьков. Эти везикулы сливаются с плазматической мембраной, обнажая рецептор в ней в ответ на активацию инсулино-опосредованного экзоцитоза.

Упражнения для скелетных мышц также способны способствовать перемещению этого переносчика в клеточной мембране, учитывая высокую потребность этих клеток в энергии в этих условиях. Однако сигналы, стимулирующие его синтез при длительной физической активности, до сих пор неизвестны.

характеристики

Как и переносчик конститутивной экспрессии GLUT1, GLUT4 имеет высокое сродство к глюкозе, что выражается в способности связывать глюкозу, даже когда концентрация этого сахара в крови достигает очень низких значений.

В отличие от изоформ, ответственных за транспорт глюкозы в базовых условиях (GLUT1 и GLUT3), этот переносчик не экспрессируется в мембране эмбриональной клетки.

Напротив, он экспрессируется только в клетках взрослых тканей, в основном в периферических тканях, богатых высокими концентрациями бурого жира, таких как сердце, скелетные мышцы и жировая ткань. Однако он также был обнаружен в клетках гипофиза и гипоталамуса.

В этом смысле важно подчеркнуть, что его распространение, ограниченное клетками, чувствительными к изменениям концентрации инсулина, связано с тем фактом, что он представляет собой регулируемую экспрессию этого гормона. Другие исследования показали, что сокращение мышц также может оказывать регулирующее влияние на экспрессию этого переносчика.

С другой стороны, исследования субклеточной локализации показали, что GLUT2 имеет двойное местоположение между цитозолем и мембраной. В цитозольном компартменте, где находится самый высокий процент, он находится в различных компартментах: в сети транс-Гольджи, ранней эндосоме, везикулах, покрытых или не покрытых клатрином, и тубуловезикулярных цитоплазматических структурах.

Структура

Подобно всем членам семейства переносчиков глюкозы, участвующих в облегченном пассивном транспорте этой гексозы (GLUT), GLUT4 представляет собой многопроходный трансмембранный белок с α-спиралью.

12 трансмембранных сегментов в конфигурации α-спирали пересекают плазматические мембраны и субклеточные компартменты (везикулы) клеток, в которых экспрессируется GLUT 4.

Спирали 3, 5, 7 и 11 пространственно распределены, чтобы дать начало образованию гидрофильного канала, через который происходит переход моносахарида из внеклеточного пространства в цитозоль в пользу градиента концентрации.

Амино- и карбоксильные концы белка ориентированы по направлению к цитоплазме в конформационной конфигурации, которая приводит к образованию большой центральной петли.

Область, ограниченная обоими концами, представляет собой функционально важную область белка, поскольку она участвует как в захвате и связывании глюкозы, так и в ответе на передачу сигналов инсулина. В дополнение к его направлению от цитозольных везикулярных компартментов к плазматической мембране, где он будет выполнять свою функцию переносчика.

Как происходит транспорт глюкозы через GLUT4?

Подобно всем членам семейства переносчиков глюкозы, участвующих в облегченном пассивном транспорте этой гексозы (GLUT), GLUT4 представляет собой многопроходный трансмембранный белок в α-спирали.

Деформация структуры, вызванная связыванием сахара, мобилизует сайт связывания с внешней матрицы мембраны в цитозоль, где он высвобождается. Как только это произошло, переносчик снова приобретает свою исходную конформацию, таким образом подвергая сайт действию глюкозы на внешней стороне мембраны.

Характеристики

Белок-переносчик глюкозы типа GLUT4 отвечает за мобилизацию глюкозы из внеклеточной среды в цитозоль в ответ на стимул, генерируемый усиленной секрецией инсулина в клетках тканей, чувствительных к этому гормону, таких как те, которые они объединяют скелетные мышцы и жировую ткань.

Чтобы лучше понять это, важно помнить, что инсулин - это гормон, высвобождаемый β-клетками поджелудочной железы в ответ на высокие концентрации глюкозы в крови, приводящий в действие физиологические механизмы, которые способствуют ее абсорбции клетками, а также синтезу гликогена.

Учитывая чувствительность GLUT4 к этому гормону, он действует как главный герой основного регулирующего механизма абсорбции глюкозы. Играет ключевую роль в быстрой мобилизации глюкозы из крови, когда концентрации моносахаридов достигают очень высоких значений. Последнее необходимо для поддержания гомеостаза клеток.

Такое быстрое всасывание глюкозы стало возможным благодаря высокому сродству этого переносчика к этому сахару. Другими словами, он способен обнаруживать его даже при низких концентрациях, быстро связывать или улавливать.

С другой стороны, способность обнаруживать глюкозу в низких концентрациях объясняет важность экспрессии GLUT4 в мембранах скелетных мышц во время физических упражнений, активности, требующей высоких энергозатрат.

Мобилизация везикул GLUT4 из цитозоля на мембрану

Механизм мобилизации везикул, несущих GLUT4, к мембране. Автор CNX OpenStax, из Wikimedia Commons.

В отсутствие стимуляции инсулином около 95% GLUT4 рекрутируется в цитоплазму везикул транс-сети Гольджи.

Когда концентрация глюкозы намного превышает физиологическое значение, запускается сигнальный каскад, который приводит к высвобождению инсулина из поджелудочной железы.

Высвободившийся инсулин теперь может связываться с рецептором инсулина, присутствующим на мембране миоцитов и адипоцитов, посылая необходимые сигналы для запуска активации экзоцитоза. Последнее приводит к слиянию везикул, несущих GLUT4, с плазматической мембраной.

Это слияние временно увеличивает концентрацию переносчика в мембране этих клеток. То есть, как только уровень глюкозы в крови падает до исходного уровня, стимул исчезает, и переносчик повторно используется за счет активации эндоцитоза.

Ссылки

1. Брайант Нью-Джерси, Говерс Р., Джеймс Д.Е. Регулируемый транспорт переносчика глюкозы GLUT4. Nat Rev Mol Cell Biol.2002; 3 (4): 267-277.
2. Хенриксен EJ. Приглашенный обзор: Влияние интенсивных физических упражнений и физических упражнений на инсулинорезистентность. J. Appl Physiol (1985). 2002; 93 (2): 788-96.
3. Хуанг С., чешский депутат. Транспортер глюкозы GLUT4. Cell Metab. 2007; 5 (4): 237-252.
4. Краниу Ю., Камерон-Смит Д., Миссо М., Коллиер Г., Харгривз М. Влияние физических упражнений на экспрессию GLUT4 и гена гликогенина в скелетных мышцах человека. J. Appl Physiol (1985). 2000; 88 (2): 794-6.
5. Пессин JE, Thurmond DC, Elmendorf JS, Coker KJ, Okada S. Молекулярные основы инсулино-стимулированного транспорта везикул GLUT4. Biol Chem.1999; 274 (5): 2593-2596.
6. Шулингкамп Р.Дж., Пагано ТК, Хунг Д., Раффа РБ. Рецепторы инсулина и действие инсулина в мозге: обзор и клиническое значение. Неврология и биоповеденческие обзоры. 2000; 855-872.
7. Wood IS, Trayhurn P. Транспортер глюкозы (GLUT и SGLT): расширенные семейства белков, транспортирующих сахар. Br J Nutr. 2003; 89 (1): 3–9. Zhao FQ, Keating AF. Функциональные свойства и геномика переносчиков глюкозы. Curr Genomics. 2007; 8 (2): 113-28.