АМИНОГЛИКОЗИДЫ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ДЕЙСТВИЕ, ПОКАЗАНИЯ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ - ЛЕКАРСТВО - 2024

В аминогликозидах представляют собой группу антибиотиков один и те же химические и фармакологические свойства. Они обладают бактерицидным действием в отношении аэробных грамотрицательных бактерий (бактерий, окрашивающих бледно-розовый цвет, а не темно-синий или фиолетовый при окрашивании по Граму).

Первым аминогликозидом, обнаруженным в 1943 году, был стрептомицин. Позже тобрамицин и гентамицин появились как эффективные анти-грамотрицательные антибиотики. В 1970-х (1970) были разработаны полусинтетические аминогликозиды, такие как амикацин, нетилмицин и дибекацин.

Химическая структура антибиотика стрептомицина (Источник: Edgar181 в английской Википедии через Wikimedia Commons)

Большинство членов этого семейства имеют в своей структуре аминоциклит (циклический спирт с аминогруппой R-NH2), связанный гликозидной связью с одним или несколькими аминосахарами, поэтому они фактически являются аминогликозидами-аминоциклитами.

Эти антибиотики не всасываются перорально, поэтому их вводят парентерально (внутривенно, внутримышечно или подкожно) или используют местно. Они удаляются клубочковой фильтрацией без предварительного метаболизма.

Все члены этого семейства проявляют некоторую степень нефротоксичности (токсины почек) и / или ототоксичность (токсичны как для уха, так и для вестибулярной системы, могут вызывать нарушения слуха и равновесия).

Обычно они используются в сочетании с некоторыми бета-лактамами (другим семейством антибиотиков), и их использование обычно ограничивается тяжелыми инфекциями.

Эти антибиотики противопоказаны пациентам, у которых развилась аллергическая реакция на эти препараты. Хотя они попадают в грудное молоко, так как не всасываются кишечным (пероральным) путем, они считаются подходящими для введения матери, если необходимо, во время кормления грудью.

Его использование при беременности разрешено только в тех случаях, когда клиническая польза превышает риски (категория риска D).

Механизм действия

Все аминогликозиды подавляют синтез белка у чувствительных бактерий. Они прикрепляются к 30S блоку бактериальных рибосом и подавляют его функцию. В отличие от большинства противомикробных средств, подавляющих синтез белка, которые обладают бактериостатическим действием, они обладают бактерицидным действием.

«Бактериостатический» происходит от приставки «бактерия», что означает бактерии, и «застой» - греческого окончания, означающего статический, без изменений. В медицине бактериостатические агенты используются для снижения метаболизма бактерий и уменьшения их роста и размножения.

Если бактериостатический агент устраняется растворением, ранее подавленные бактерии будут продолжать развиваться. Бактерицидное средство - это средство, способное убивать бактерии. Аминогликозиды обладают бактерицидным действием.

Бактерицидный эффект аминогликозидов зависит от концентрации. Аминогликозиды проникают в периплазматическое пространство аэробных грамотрицательных бактерий через водные каналы, называемые аквапоринами.

Транспорт через цитоплазматическую мембрану зависит от транспорта электронов и может подавляться или блокироваться анаэробиозом (отсутствием кислорода), кальцием, магнием, кислым pH или гиперосмолярностью.

Попав внутрь клетки, аминогликозиды связываются с полисомами (множественные рибосомы, транслирующие одну и ту же мРНК) на 30S-субъединице. Они препятствуют синтезу белка, вызывая нарушение чтения и преждевременное прекращение процесса трансляции мРНК.

При этом образуются дефектные белки, которые, будучи вставленными в клеточную мембрану, изменяют ее проницаемость, что впоследствии облегчит последующее проникновение этих антибиотиков. Позже наблюдаются утечки ионов, за которыми следуют более крупные молекулы, пока, до гибели бактерий, не будут потеряны белки.

классификация

Аминогликозиды подразделяются на две большие группы в зависимости от того, содержат ли они аминоциклитол с аминогликозидным компонентом или без него: аминогликозиды с аминоциклитом и аминоциклитол без аминогликозида.

В первой группе, которые содержат аминоциклитол с аминогликозидным компонентом, есть две подгруппы. Эти подгруппы образованы различными компонентами аминоциклита: стрептидином и дезоксистрептамином.

Химическая структура аминогликозида амикацина (Источник: Brenton через Wikimedia Commons)

Таким образом, существует одна подгруппа с аминоциклитол стрептидином и другая с аминоциклитолдезоксистрептамином. Наиболее важные аминогликозиды в каждой группе показаны ниже.

Аминогликозид с аминоциклитолом

Аминоциклитол Стрептидин: Стрептомицин

Аминоциклитол дезоксистрептамин: в эту группу входят канамицин, гентамицин и другие семейства.

Семья канамицинов:

- канамицин

- Амикацин

- Тобрамицин

- Дибекацин

Семейство гентамицинов:

- Гентамицин

- Сисомицин

- Нетилмицин

- Изепамицин

Другие:

- Неомицин

- паромомицин

Аминоциклитол без аминогликозида: спектиномицин

Химическая структура аминогликозида неомицина (Источник: Ayacop через Wikimedia Commons)

Побочные эффекты

Все аминогликозиды потенциально токсичны для почечной системы, слуховой системы и вестибулярной системы. Эти токсические эффекты могут быть обратимыми или необратимыми. Эти побочные побочные эффекты затрудняют прием и использование этих антибиотиков.

Когда необходимо вводить аминогликозид в течение длительного времени и в высоких дозах, необходимо контролировать слуховую, вестибулярную и почечную функцию, поскольку эти повреждения на начальных стадиях обратимы.

- ототоксичность

При введении аминогликозидов может возникнуть дисфункция как слуховой, так и вестибулярной систем. Эти препараты накапливаются и концентрируются в перилимфе и эндолимфе внутреннего уха, особенно при использовании высоких доз.

Диффузия из этих ушных жидкостей обратно в плазму очень медленная, а период полураспада аминогликозидов в ухе в 5-6 раз больше, чем в плазме крови. Ототоксичность чаще встречается у тех пациентов, у которых постоянно высокие концентрации в плазме.

В малых дозах наблюдается повреждение сенсорных клеток вестибулярного органа и улитки, затрагивающих концы (стереоцилии) волосковых клеток. При более высоких дозах в этих клетках наблюдается базальное повреждение, вплоть до разрушения сенсорных клеток.

Когда сенсорные клетки разрушаются, эффект необратим и, как следствие, происходит необратимая потеря слуха. Поскольку сенсорные клетки улитки с возрастом теряются, пожилые пациенты более восприимчивы к ототоксичности при использовании этих антибиотиков.

Такие препараты, как фуросемид или этакриновая кислота, усиливают ототоксический эффект аминогликозидов. Оба препарата представляют собой петлевые диуретики (увеличивают диурез), используемые для лечения высокого кровяного давления и отеков.

Несмотря на то, что все аминогликозиды могут влиять как на кохлеарную, так и на вестибулярную функцию, существует очевидная предпочтительная токсичность.

Таким образом, стрептомицин и гентамицин преимущественно влияют на вестибулярную систему, тогда как амикацин, канамицин и неомицин в первую очередь влияют на слуховую функцию, а тобрамицин влияет на обе функции одинаково.

Симптомы ототоксичности улитки

Обычно первым признаком ототоксичности является высокочастотный шум в ушах (шипение или жужжание, не связанное с каким-либо звуком извне). Если лечение не приостановить, через несколько дней повреждение будет необратимым.

Тиннитус может длиться до двух недель, и, поскольку сначала теряется восприятие высокочастотных звуков, пациент изначально не осознает своей потери слуха. Если лечение продолжается в этих условиях, потеря слуха прогрессирует и развиваются проблемы с речью.

Симптомы вестибулярной ототоксичности

Первоначально появляется головная боль умеренной интенсивности. Затем появляются рвота, тошнота и проблемы с постуральным равновесием, которые могут сохраняться в течение одной-двух недель. Наиболее заметными симптомами являются головокружение в вертикальном положении, с трудностями при сидении или стоянии без визуальных подсказок.

Острые симптомы внезапно исчезают и сменяются проявлениями хронического лабиринтита в течение примерно двух месяцев. Постепенно происходит компенсация, а затем при закрытии глаз появляются только симптомы. Восстановление после этой фазы занимает от 12 до 18 месяцев.

У большинства этих пациентов остается некоторая степень стойких остаточных повреждений. Поскольку не существует специального лечения вестибулярного повреждения, приостановка приема аминогликозида при первых клинических проявлениях является единственной эффективной мерой, позволяющей избежать необратимых повреждений.

- Нефротоксичность

Приблизительно у 8-25% пациентов, получающих лечение аминогликозидами в течение нескольких дней, развивается обратимая почечная недостаточность. Эта токсичность является результатом накопления, концентрации и удержания аминогликозидов в клетках проксимального канальца почек.

Следовательно, структура и функция проксимального канальца изменяются. Сначала в моче появляются умеренная протеинурия и гиалиновые цилиндры. Через несколько дней появляется уменьшение объема клубочковой фильтрации с небольшим увеличением значений креатинина плазмы.

Почечные изменения часто обратимы, так как проксимальный каналец обладает способностью к регенерации. Почечная токсичность зависит от общего количества введенного и зависит от используемого аминогликозида.

Неомицин является одним из аминогликозидов, который проявляет большую почечную токсичность, поскольку он концентрируется в коре почек в гораздо больших количествах, чем другие аминогликозиды.

- Нейротоксичность и другие токсические эффекты

Описаны и другие, менее частые токсические эффекты, в том числе нервно-мышечная блокада, которая может вызывать респираторные проблемы и / или паралич некоторых мышц. Нарушения функции зрительного нерва с появлением скотом, которые являются временными зонами слепоты, и периферического неврита.

Устойчивость к аминогликозидам

Устойчивость микроорганизмов к аминогликозидам может быть вызвана любой из следующих причин: 1) мембраны бактерий непроницаемы для этих антибиотиков 2) рибосомы этих бактерий имеют низкое сродство к антибиотику 3) бактерии синтезируют ферменты, которые они инактивируют аминогликозид.

Первые две причины объясняют естественную устойчивость к аминогликозидам. С другой стороны, инактивация ферментов объясняет приобретенную резистентность, которая была клинически описана при использовании аминогликозидов.

Гены синтеза этих ферментов передаются через плазмиды. Плазмиды представляют собой кольцевые структуры внехромосомной ДНК. Эти плазмиды широко распространены в природе, но особенно среди бактерий в больницах.

Плазмиды кодируют многие ферменты, которые инактивируют аминогликозиды. Поскольку ферменты, инактивирующие каждый аминогликозид, различны, устойчивость к одному из них не обязательно приводит к устойчивости к другому.

Однако, хотя это верно для стрептомицина и гентамицина, в случае устойчивости к гентамицину (поскольку фермент, вызывающий его, является бифункциональным), устойчивость к тобрамицину, амикацину, канамицину и нетилмицину будет присутствовать одновременно.

Показания к применению

Хотя были разработаны менее токсичные антибиотики, использование аминогликозидов продолжает оставаться важным средством борьбы с тяжелыми инфекциями, вызванными энтерококками или стрептококками.

Гентамицин, амикацин, тобрамицин и нетилмицин обладают широким спектром действия против грамотрицательных аэробных бактерий. Канамицин и стрептомицин имеют более узкий спектр и не должны использоваться против Pseudomonas aeruginosa или Serratia spp.

Гентамицин используется вместе с пенициллином или ванкомицином при стрептококках и энтерококках. Тобрамицин используется против синегнойной палочки и некоторых видов Proteus. При нозокомиальных инфекциях (госпитальных инфекциях) применяют амикацин и нетилмицин.

Хотя вышеизложенное представляет собой наиболее частые показания к применению аминогликозидов, рациональное использование этих антибиотиков должно основываться на культуре и антибиотикограмме возбудителя.

Противопоказания

Аминогликозиды противопоказаны пациентам с аллергическими реакциями на эти антибиотики. Их нельзя использовать при заболеваниях, вызванных устойчивыми микробами. Их не следует использовать во время беременности, если существуют менее токсичные альтернативы.

Есть относительные противопоказания для пациентов с заболеванием почек и / или проблемами слуха.

Ссылки

1. Бусекей, Н., и Альфандари, С. (2007). Аминогликозиды. EMC-Соглашение о медицине, 11 (1), 1-4.
2. Во-Мангони, Э., Грамматикос, А., Утили, Р., и Фалагас, МЭ (2009). Нужны ли нам еще аминогликозиды? Международный журнал антимикробных средств, 33 (3), 201-205.
3. Гудман и Гилман А. (2001). Фармакологические основы терапии. Издание десятое. McGraw-Hill
4. Котра, Л.П., Хаддад, Дж., И Мобашери, С. (2000). Аминогликозиды: взгляды на механизмы действия и резистентности и стратегии противодействия резистентности. Противомикробные средства и химиотерапия, 44 (12), 3249-3256.
5. Мейерс, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Обзор медицинской фармакологии. Lange Medical Publications.
6. Паломино Дж. И Пачон Дж. (2003) Аминогликозиды, Инфекционные болезни и клиническая микробиология 21 (2), 105-115.
7. Родригес-Хульбе, М.С., Рамирес-Ронда, СН, Арройо, Э., Мальдонадо, Г., Сааведра, С., Мелендес, Б.,… и Фигероа, Дж. (2004). Антибиотики у пожилых людей. Журнал медицинских наук Пуэрто-Рико, 23 (1).