Пепсиногена является зимогеном пепсина, одним из основных гидролитических ферментов , ответственные за проведение переваривания белков в желудке млекопитающих. Зимогены или проферменты являются неактивными предшественниками ферментов, то есть они не способны катализировать реакции, проводимые их активными формами.
Его активация зависит от изменений трехмерной структуры белка, которые приводят к образованию функционального активного центра. Эти изменения в большинстве случаев совпадают с протеолитическим расщеплением сегмента белка.
Трехмерная структура пепсина, каталитически активной формы пепсиногена. Автор: Джавахар Сваминатан и сотрудники MSD из Европейского института биоинформатики, из Wikimedia Commons
Следовательно, пепсиноген должен претерпевать структурные изменения, чтобы приобрести необходимую активность пептидазы и способствовать перевариванию белков в желудке после приема пищи.
Структура
Пепсиноген - это белок из 371 аминокислоты, принадлежащий к большому семейству аспарагиновых протеиназ, который характеризуется наличием остатков аспарагиновой кислоты в его активном центре.
Его четвертичная структура была впервые определена для белка, экспрессированного в свиньях, с помощью метода рентгеновской кристаллографии. Результат был аналогичен результату, полученному для зрелой или активной формы белка, пепсина.
Таким образом, единственное обнаруженное различие - это присутствие в пепсиногене пептида из 44 аминокислот, который сворачивается через щель активного сайта. В этом положении он препятствует взаимодействию этой протеазы с разрушающимися белками.
Этот пептид, который будет расщепляться с образованием активного фермента, расположен на аминоконцевом конце белка.
Поскольку он функционирует только как пробка, неспособность пепсиногена расщеплять белки не связана со структурными деформациями активного центра. Напротив, он остается с одинаковой конформацией в обеих формах фермента.
В этом смысле стоит отметить, что кристаллическая структура пепсиногена представляет собой приблизительную модель структуры других зимогенов, принадлежащих к большому семейству аспарагиновых протеиназ.
Характеристики
В начале жизни пепсин (активная форма пепсиногена) важен для переваривания молока. Впоследствии его функция состоит в том, чтобы расщеплять пищевые белки на их составляющие (аминокислоты), чтобы облегчить их усвоение.
Синтез и секреция
Пепсиноген синтезируется основными клетками и фундальными клетками слизистой оболочки желудка. Впоследствии он сохраняется в секреторных пузырьках, которые остаются в цитоплазме этих клеток до тех пор, пока не потребуется их высвобождение.
Следовательно, секреция этого зимогена - это регулируемый процесс. Его высвобождение из пузырьков, находящихся в цитозоле посредством экзоцитоза, требует гормональных и нервных стимулов. Повышенные уровни желудочных ферментов секретина и гастрина, а также ацетилхолина, холецистокинина, эпидермального фактора роста и оксида азота стимулируют их синтез и секрецию.
Кроме того, эксперименты, проведенные с клетками AtT20, клеточной линией, обычно используемой для изучения путей секреции у млекопитающих, показали, что увеличение циклического АМФ также способно вызывать указанную секрецию.
В дополнение к нормальной желудочной секреции в крови и моче было обнаружено относительно небольшое количество пепсиногена, поэтому его назвали уропепсиногеном.
Происхождение уропепсиногена, а также роль, которую он может играть в обоих местах, остаются неопределенными. Однако его отсутствие у пациентов, чей желудок был полностью удален, по-видимому, указывает на его желудочное происхождение.
Типы
К настоящему времени описаны два основных типа пепсиногена: пепсиноген I и пепсиноген II. Оба типа не проявляют различий в их каталитической активности и также активируются протеолитическим гидролизом, зависимым от соляной кислоты.
Пепсиноген I синтезируется и секретируется как основными клетками, так и фундальными клетками слизистой оболочки желудка. Следовательно, его секреция снижается у пациентов с хроническим атрофическим гастритом, заболеванием желудка, характеризующимся полным исчезновением желудочных желез.
В отличие от последнего, пепсиноген II (PGII) синтезируется практически всеми клетками, которые являются частью слизистой оболочки желудка, но в большей степени клетками слизистой оболочки антрального отдела и теми, которые составляют железы Брюннера, присутствующие в двенадцатиперстной кишке. .
У пациентов с хроническим атрофическим гастритом этот вид пепсиногена компенсирует снижение секреции пепсиногена I.
Существование этих двух типов пепсиногена, которые различаются только тем, что секретируются разными клетками, может показаться избыточным. Однако это может быть эволюционная адаптация для обеспечения синтеза пепсина, когда это необходимо.
Активация
Пепсиноген приобретает каталитическую активность, когда он превращается в пепсин, продукт элиминации пептида из 44 аминокислот, присутствующего в полости активного центра.
Его оптимальное функционирование зависит от низких значений pH в диапазоне от 1,5 до 2. В физиологических условиях эти значения поддерживаются секрецией соляной кислоты во внутриклеточных каналах.
Кислотное пищеварение на уровне желудка происходит не у всех животных, например у насекомых, которым не хватает пепсиногена. Однако у позвоночных, у которых есть желудок, есть пептическая активность.
Пепсиноген, который накапливается в секреторных пузырьках основных клеток, при необходимости выделяется в желудочный проток. Достигнув просвета желудка, из кислой среды он превращается в пепсин и активируется большим количеством молекул пепсиногена.
Под действием внутренних нервных волокон и внешней стимуляции блуждающего нерва стимулируется выработка пепсиногена, а также HCl, гастрина и гистамина. С другой стороны, гистамин и гастрин стимулируют париетальные клетки секретировать HCl.
Пепсин, как и все эндопептидазы, воздействует на специфические связи между аминокислотами в белках, создавая более мелкие пептиды.
Другими словами; гидролизует внутренние пептидные связи белка. Его действие наиболее эффективно на пептидные связи, близкие к ароматическим аминокислотам (фенилаланин, тирозин). В отличие от своего предшественника зимогена, адаптивные изменения пепсина при значениях pH выше 6 вызывают необратимое снижение каталитической активности.
Ссылки
- Брыкса БЦ, Танака Т., Яда Р.Ю. N-концевая модификация увеличивает стабильность пепсина при нейтральном pH. Биохимия. 2003; 42: 13331-13338.
- Фольтманн Б., Педресон В.Б. Сравнение первичных структур кислых протеаз и их зимогенов. Adv Exp Med Biol.1977; 95: 3-22.
- Гайтон А., Холл Дж. (2006). Учебник медицинской физиологии. (11-е изд.). США: Эльзевьер Сондерс.
- Каспер Д., Фаучи А., Лонго Д., Браунвальд Е., Хаузер С., Джеймсон Дж. (2005). Харрисон, Принципы внутренней медицины. (16-е изд.). Мексика: McGrawHill.
- Китахара Ф., Шимазаки Р., Сато Т., Кодзима Ю., Морозуми А., Фуджино М. А.. Тяжелый атрофический гастрит с инфекцией Helicobacter pylori и рак желудка. Рак желудка. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Зависимость от pH кинетических параметров пепсина, ризопуспепсина и их мутантов по водородным связям в активном центре. J Biol. Chem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Секреция кислоты и реорганизация мембраны в одной париетальной клетке желудка в первичной культуре. Биология клетки. 1990; 69: 223-257.
- Прозиалек Дж., Вершил Б.К. (2017). Развитие секреторной функции желудка. Фетальная и неонатальная физиология (пятое издание). Том 1. С. 881-888.
- Шуберт МЛ. Желудочная секреция. Current Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Селецкий А.Р., Федоров А.А., Бодху А., Андреева Н.С., Джеймс МНГ. Молекулярные и кристаллические структуры моноклинного свиного пепсина уточнены с разрешением 1,8 Å. J Mol Biol.1990; 214: 143-170.
- Уэбб П.М., Хенгельс К.Дж., Моллер Х., Ньюэлл Д.Г., Палли Д., старейшина Дж.Б. Эпидемиология низких уровней пепсиногена А в сыворотке и международная связь с частотой рака желудка. Гастроэнтерология. 1994; 107: 1335-1344.
- Вулф MM, Soll AH. Физиология секреции желудочного сока. N Engl J Med 1998; 319: 1707.